复旦《药剂学Ⅱ》课件8粉体学

粉体学基础（BaseofMicromeritics）PM2.5•PM2.5PM2.5主要内容•概述•粉体粒子的基本性质•粉体的物理性质•粉体学在药剂学中的应用概述•历史–1948，美国人J.M.Dallavalle《尘粒学》–1950年初，美籍日本人higuchi片剂形成理论–1956年，日本成立粉体工学会，64年创办杂志–1983，日本制剂与粒子设计部会–1988，中国颗粒协会–2000，曼谷“第一届亚洲粉体会议”–2003，马拉西亚“第二届亚洲粉体会议”–2010，上海“生物颗粒和粉体制备应用技术研讨会”概述•粉体（Powder）–无数个固体粒子的集合体•粉体学（Micromeritics）–研究粉体的基本性质极其应用的科学概述•气体液体固体压缩性流动性抗变形能力粉体充填性成形性概述•一级粒子二级粒子•粉100um–粗粉：100-10um–细粉：10-1um–超细粉1-0.1um•粒100um−块状颗粒：3mm−粒状颗粒:3mm-100um粉体粒子的基本性质•粒径和粒度分布•粒子的形状•粒子的比表面积粒径和粒度分布•粒子径（Particlesize）–粒子的大小–几何学粒子径•三周径•圆相当径定方向径球相当径圆相当径面积相当径（Heywood径）周长相当径球相当径体积相当径表面积相当径比表面积相当径粒径和粒度分布•粒子径–物理学粒子径•沉降速度相当径𝐷𝑠𝑡𝑘=18𝜂∙ℎ(𝜌𝑝−𝜌𝑙)∙𝑔𝒕•筛分径–筛下直径–筛上直径粒径和粒度分布•粒度分布（Particledistribution）–频率分布•各个粒径的粒子群在总粒子群中所占的百分数–累积分布•小于或大于某粒径的粒子群在总粒子群中所占的百分数粒径和粒度分布•粒度分布–筛上分布–筛下分布粒径和粒度分布•平均粒径名称公式1.算术平均径2.几何平均径3.调和平均径4.众数径5.中位径6.长度平均径7.面积平均径8.重量平均径9.平均面积径10.平均体积径11.比表面积径nd/n)nnn12n1/n12n(dddn/(n/d)频数最多的粒子直径累积中间值（D50）nd2/ndnd3/nd2nd4/nd3nd2/n1/2nd3/n1/3/Sw粒子径的测定方法•几何学测定法–光学显微镜–电子显微镜–筛分法•有效粒子径测定法–沉降法–库尔特计数法–气体透过法–氮气吸附法•光散射法–湿法–干法粒子的形状粒子的形状•形状指数–球形度–圆形度•形状系数–体积形状系数–表面积形状系数–比表面积形状系数粒子的比表面积•表征粉体中粒子粗细的一种量度•表示固体吸附能力的重要参数•可计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径•定义–单位重量中微粉的表面积–粒子越小，比表面积越大粒子的比表面积•表示方法–体积比表面积–重量比表面积•测定方法–气体吸附法–气体透过法nπd6svπd2n63dSv3sπd2n6wπdρndρ6Sw粉体的物理性质•密度与空隙率•流动性与充填性•吸湿性与润湿性•黏附性与黏着性•压缩性密度与空隙率•粉体的密度–真密度（TrueDensity）•粉体质量与真体积之比•真体积是指不包括颗粒内外空隙的纯固体物料体积–颗粒密度（GranuleDensity）•指粉体质量与颗粒体积之比•颗粒体积包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积–堆密度（BulkDensity）•粉体质量与该粉体的堆体积之比松密度紧密度振实密度密度与空隙率•粉体密度的测定–沉浸法–压力比较法–量筒法密度与空隙率•空隙率（Porosity）–空隙体积在粉体中所占的比率–颗粒内空隙率–颗粒间空隙率–总空隙率•颗粒的充填体积（V）是粉体的真体积（Vt）、颗粒内空隙体积（V内）、颗粒间空隙体积（V间）之和，即V=Vt+V内+V间。因此有：颗粒内空隙率ε内=V内/（Vt+V内）颗粒间空隙率ε间=V间/V总空隙率ε总=（V内+V间）/V流动性与充填性•流动性（Flowability）–重力流动–振动流动–压缩流动–液态化流动流动性与充填性•流动性的评价与测定–休止角（angleofrepose）Θ=arctg(h/r)Θ30o,流动性良好Θ40o，流动性差h•流动性的评价与测定–流出速度–压缩度Cρf20%100(%)ρfρ0•粉体流动性的影响因素和改善方法–粒子大小•制粒增大粒径–粒子形态及表面粗糙度•球形粒子–密度•加入一些密度大的辅料制粒–含湿量•干燥–助流剂的影响•适量•粉体的充填性（Packability）–表示方法•比容•堆密度•空隙率•空隙比•充填率•配位数•粉体的充填性–颗粒的排列模型•Graton-Fraser模型•接触点数–充填状态的变化与速度方程•久野方程:n/C=1/ab+n/a•川北方程:ln(ρf-ρn)=-kn+ln(ρf-ρ0)–助流剂对充填性的影响•增加流动性，增大充填密度粉体的吸湿性和润湿性•吸湿性（Moistureabsorption）–固体表面吸附水分的现象–可用吸湿平衡曲线（吸湿等温线）表示•水溶性药物吸湿性–临界相对湿度（Criticalrelativehumidity，CRH）•水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度CRHAB=CRHA*CRHB水分含量%相对湿度%CRH•测定CRH–将药物放置在一系列不同湿度环境中–在恒温下放置达吸附平衡–称重得吸湿量–以吸湿量和湿度作图–以含水量急剧上升的湿度为CRH平衡吸湿量（%)相对湿度（%）CRH•水不溶性药物吸湿性CRHAB=CRHA+CRHB水分吸附在固体表面相当于水分的等温吸附线•CRH对于制剂工作的指导意义–CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；–为生产、贮藏的环境提供参考；–为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。粉体的吸湿性和润湿性•润湿性（Wetting）–固气界面变为固液界面的现象θ=0º，完全润湿；θ=180º，完全不润湿；θ=0-90º，能被润湿；θ=90-180º，不被润湿。•接触角的测定–将粉体压缩成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器测定。–在圆筒管里精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间。根据Washburn公式计算接触角：h2=（rγ1cosθ/2η）*th2t斜率k=rγ1cosθ/2η黏附性与黏着性•黏附性（Adhesion）–不同分子间产生的引力–粉体粒子与器壁间的黏附•黏着性（Cohesion）–同分子间产生的引力–团聚粉体的压缩性•粉体的压缩特性–可压缩性（Compressibility）•粉体在压力下减小体积的能力，表示压力对空隙率的影响–可成形性（Compactibility）•粉体在压力下结合成坚固压缩体的能力，表示压力对抗张强度（或硬度）的影响–可压片性（Tabletability）•粉体在压力下压缩成具有一定形状和强度片剂的能力，表示空隙率对抗张强度（或硬度）的影响体积减小•粉体的压缩性压力可压缩性可成形性空隙率可压片性强度•目前对于压缩成形机制的解释–压缩后粒子间的距离很近，从而在粒子间产生范德华力、静电力等吸引力；–粒子在受压时产生的塑性变形使粒子间的接触面积增大；–粒子受压破碎而产生的新生表面有较大的表面自由能；–粒子在受压变形时相互嵌合而产生的机械结合力；–物料在压缩过程中由于摩擦力而产生热，特别是颗粒间支撑点处局部温度较高，使熔点较低的物料部分地熔融，解除压力后重新固化而在粒子间形成“固体桥”；–水溶性成分在粒子的接触点处析出结晶而形成“固体桥”等，以上是使物料成形并保持一定强度的主要原因。•压缩力与体积的变化–三种变形方式•弹性变形•塑性变形•脆性变形•压缩力与体积的变化–ab新的充填结构–bc弹性变形–cd塑性变形+脆性变形–de塑性变形压密•压缩力的传递–FU，上冲力–FL，下冲力–FR，径向传递力–FD，模壁摩擦力（损失力）–FE，推出力–h，成形物高度–D成形物直径。•压缩力的传递–物料完全是流体时•FU=FL=FR–物料是形状和大小不同的颗粒URFF1υ叫泊松比，通常为0.4-0.5•压缩力的传递–压力传递率•反映上冲对下冲的力传递程度lnFL4Kh/DFUμ—颗粒与模壁的摩擦系数，μ=FD/FR；K—径向力与上冲力之比，K=FR/FU；摩擦力FD=FU-FL。压力传递率越高，成形物内部的压力分布越均匀，最高是100%•压缩循环图–OA：弹性变形–AB：塑性和脆性–BC：弹性回复段–OD：残留模壁压力–OA//BC–CD//AB压力最高点•压缩功与弹性功–压缩曲线•1.紧密排列•2.压缩形变•3.弹性恢复–完全塑性•OAB–塑性增强•2凹陷程度小•3接近垂直线压缩功=压缩力*距离OAB面积•弹性功–右图表示两次压缩时压缩曲线的变化，单斜线部分为塑性变形所消耗能量，双斜线部分为弹性功。•粉体的压缩方程粉体学在药剂学中的应用•固体制剂–在处方设计中的应用•保证药物制剂的质量–溶出、崩解、稳定性–外观、重量差异•保证生产过程中的顺利进行–流动性、充填性–压缩成形性–黏着性–在生产工艺中的应用•控制参数–粒度、粒度分布、流动性粉体学在药剂学中的应用•固体制剂–便于控制固体制剂的质量，有利于GMP的实施–促进现代技术与新剂型的发展•纳米制剂•微粉化增加溶出•粉末吸入剂的粒度粉体学在药剂学中的应用•溶出与粉体学的关系–溶出度•Noyes-Whitney方程•𝒅𝑪=k𝐒(𝑪𝒔−𝑪)dt–溶解度•OstwaldFrendulich方程𝑺𝟐𝝆𝑹𝑻𝒓𝟐𝒓𝟏•log𝑺𝟏=𝟐𝝈𝑴(𝟏-𝟏)粉体学在药剂学中的应用•干粉吸入剂–气流动力学双重撞击器层叠脉冲式粒度分布仪