复旦《药剂学Ⅱ》课件9稳定性

药物制剂的稳定性（StabilityofPharmaceuticalProduct）内容•概述•化学动力学基础•化学稳定性•物理稳定性•稳定性试验方法•固体药物制剂的稳定性概述•稳定性–化学稳定性•水解•氧化•光解–物理稳定性•溶出•晶型•澄明度•色泽•沉降、分层•粒径–微生物稳定性•腐败•霉变概述•稳定性研究的目的–为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供依据–指导剂型设计、处方筛选、工艺路线–确保药品安全性和有效性化学动力学基础•反应速度（Reactionrate）–单位时间内药物浓度的变化•降解速度dtkCndCk，反应速度常数C，反应物浓度n，反应级数化学动力学基础反应级数零级一级二级n=0n=1n=2微分式积分式C=C0-ktLnC=LnC0-ktLgC=LgC0-kt/2.3031/C=kt+1/C0k的单位(mol/L)s-1s-1,min-1,h-1,d-1(mol/L)-1s-1半衰期t1/2C0/(2k)Ln2/k=0.693/k1/(C0k)有效期t0.9C0/(10k)0.105/k1/(9C0k)积分式图形t1/2和C0的关系图dtkCndCdtkdCkCdtdtkC2dCdCCtlnCt1/Ctt1/2tt1/2tt1/2t化学动力学基础•温度对反应动力学的影响–阿伦尼乌斯（Arrhenius）方程–反应温度反应速率kAeE/RT–式中,A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为•Arrhenius方程lgk=+lgA两个温度下的速率常数E2.303RT121T2.303RTkE(11)lgk2EArrhenius方程任何温度下的k化学稳定性•化学降解途径–水解•酯类药物–盐酸丁卡因、硫酸阿托品、盐酸普鲁卡因•化学降解途径–水解•酰胺类药物–青霉素、头孢、氯霉素•其他药物：克林霉素、硫唑嘌啉、阿糖胞苷•化学降解途径–氧化•酚类药物：吗啡、水杨酸钠、肾上腺素•烯醇类药物：维生素C•化学降解途径–氧化•其他类药物–芳胺类：磺胺嘧啶钠–吡唑酮：安乃近–噻嗪类：氯丙嗪–含有双键：维生素A、D•特点：–颜色变化–金属离子催化–光线、pH的催化•化学降解途径–光降解•光线照射后会发生分解•硝普钠•光敏感：氯丙嗪、核黄素、维生素A、辅酶Q10•光毒性：呋塞米、氯噻酮、乙酰唑胺•化学降解途径–其他反应•异构化–光学异构：肾上腺素–几何异构：维生素A•聚合：氨苄西林•脱羧：普鲁卡因、对氨基水杨酸钠•脱水：糖类、乳糖等•药物及辅料间相互作用–亚硫酸氢盐与肾上腺素影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性的方法•处方因素–pH的影响OH•k=k0+kH+[H+]+k-[OH-]•式中，k0——参与反应的水分子的催化速度常数；HOHk+，k-——H+和OH-离子的催化速度常数。在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：•lgk=lgk+pHH•在pH较高时•lgk=lgkOH-+lgKw+pH选择最稳定pH范围•处方因素–广义酸碱催化•广义酸：给出质子的物质•广义碱：接受质子的物质•缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱•毛果芸香碱不能用磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐选择最佳酸碱调节pH•处方因素–溶剂的影响•降低溶剂的介电常数可以降低药物的降解速度•有机溶剂的介电常数低于水溶液KZAZBlgklgk选择合适的溶剂•处方因素–离子强度的影响•离子强度增加，导致极性增加lgk=lgko+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常数；ko——溶液无限稀(=0)时的速度常数；——离子强度；ZAZB——溶液中药物所带的电荷选择最佳离子强度•处方因素–表面活性剂的影响•形成胶束保护药物稳定性•也有例外：Tween80增加维生素D的降解速度–基质或赋形剂的影响•需要实验确定•硬脂酸镁、硬脂酸钙•磷酸氢钙•外界因素–温度•Arrhenius方程•制备过程•灭菌过程•贮存过程–光线•生产中•包装：棕色玻璃瓶、避光包装–空气（氧）•加入抗氧剂•充氮气•外界因素–湿度与水分•确定CRH•辅料的选择•生产环境湿度的控制•包装：双铝包装–包装材料的影响•患者使用方便•隔离作用•缓冲作用•包材与药物的相容性•增加药物稳定性的其他办法–改变药物结构•制成难溶性盐–青霉素钾制成普鲁卡因青霉素•制成复合物–苯佐卡因和咖啡因复合•制成前体药物–氨苄西林形成缩酮氨苄西林（海他西林）–制成固体制剂–采用粉末直接压片或包衣工艺–制成微囊、微球、包合物等物理稳定性•药物的物理稳定性–药物的无定形–晶型转变–蒸发•制剂的物理稳定性•药物的物理稳定性–药物的无定形•溶解度较高•容易转变成低能级的结晶态•湿度会影响无定形的稳定半水合物一水合物75%RH0%RH0-5%RH50-70%RH无定形无水物•药物的物理稳定性–晶型转变•多晶型（polymorphy）：药物具有两种或两种以上的晶型结构•可以通过改变结晶条件或实验条件获得多晶型•不同晶型其物理性质不同–溶解度–熔点–吸湿性–味道•亚稳态的晶型不稳定•药物的物理稳定性–蒸发•室温下蒸汽压较高，易蒸发•硝酸甘油•加入一些固定剂：PEG、HP-β-CD•制剂的物理稳定性–溶液剂和糖浆剂•沉淀、澄明度–混悬剂•沉降、晶型转变–乳剂•分层、破乳–片剂•吸潮、裂片–栓剂•硬化、结晶–其他稳定性试验方法•原料药稳定性试验•药物制剂处方与工艺研究中稳定性试验•包装材料稳定性与选择•药物制剂加速和长期试验•药物制剂产品上市后稳定性考察•药物制剂处方或生产工艺、包装材料改变后的稳定性研究•中国药典2010版–原料药–制剂–稳定性试验•影响因素•加速•长期•影响因素试验（Stresstesting）–原料药•一批原料药，开口容器，≤5mm或≤10mm（疏松）厚•药物的固有稳定性•了解影响稳定性的因素、降解产物及降解途径•为制剂工艺、包装和贮存条件提供依据–制剂•一批制剂，除去外包装，置于开口容器•如是无菌粉末，不打开瓶盖•制剂的稳定性•处方的合理性•为进一步更新生产工艺和选择包装条件提供依据•影响因素试验–高温试验•60℃放置10天•0、5、10天取样•如60℃发生显著变化，则改40℃研究–高湿试验•25℃，RH90±5放置10天•0、5、10取样•若吸湿超过5，则改RH75±5试验•液体制剂可不进行此项–强光试验•4500lx±500lx放置10天•0、5、10取样•加速试验（Acceleratedtesting）–市售包装–预测样品的长期稳定性–3批样品–条件•40℃±2℃•RH75±5%–0、1、2、3、6取样检测–如发生显著变化，则改为40℃±2℃，RH65±5进行试验•长期试验（long-termtesting）–市售包装–确定有效期和贮存条件–3批样品–条件•25℃±2℃；RH60±10%•30℃±2℃；RH65±5%–0、3、6、9、12取样检测–18、24、36继续考察•有效期的确定–根据长期试验的数据–进行95%可信限的统计分析，得出合理有效期–如果3批差别较小，取其平均值–差别较大，取最短时间•药物稳定性的加速试验方法–经典恒温法(Arrhenius)–温度系数法–线性变温法•温度系数法（Q10）–Van`thoff方程–温度每升高10度，化学反应的速度升高2-4倍𝑲𝟐=𝒓𝟎.𝟏(𝑻𝟐−𝑻𝟏)𝑲𝟏•线性变温法–非恒温法𝑻𝟎𝑻𝟏𝟏-𝟏=2.303*a*lg(1+bt)T0-初始绝对温度，T1-t时间绝对温度，b-由a而确定的常数固体药物制剂稳定性•固体药物制剂的稳定性特点–降解慢、分析时间长–系统不均匀，含量等分析结果较难重现–易氧化的药物氧化作用局限于固体表面–多相系统•气相（空气和水汽）•液相（吸附的水分）•固相•固体药物制剂的降解途径–溶剂催化–氧化–光解–热解•固体药物分解中的平衡–温度对反应速度的影响•Arrhenius–出现平衡现象•van’thoff方程RT•lnk=−∆𝑯+α•固体制剂稳定性试验的特殊要求–测定水分含量–容器的选择–测定水分和含量的样品需单次包装–含量均匀性–测定其粒度–温度以60度以下为宜新药研发中药物系统稳定性研究•原料药的稳定性试验；•药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；•包装材料的稳定性与选择；•药物制剂的加速试验与长期试验；•药物制剂产品上市后的稳定性考察；•药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究