复旦《药物设计学》课件00导论

药物设计学导论药学院药物化学教研室李炜2016年9月《药物设计学》课程教材的历史沿革面向21世纪课程教材“十一五”国家级规划教材199920082015叶德泳教授主编推荐教辅材料PRELIMINARYADVANCEDGisbertScheider著唐赟译（2012）华东理工大学出版社郭宗儒药物设计策略科学出版社2012山大徐文方药物设计学（2011，第2版）人民卫生出版社交大魏冬青（2012）上海交通大学出版社药物发现的经典检索方式：复旦图书馆——中国知网——期刊——作者（郭宗儒）——年份（2014-2016）——刊名（药学学报）药物设计的基本原理——靶点（Target）学说•一种有效的药物应符合以下两项要求：1.作用于靶点（与机体内的某一种或多种靶点发生相互作用）（药效学要求）2.暴露于靶点（药物到达靶点、达到适宜的浓度Cmax并维持足够的时间AUC）（药代动力学要求）•药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白….H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5H药物设计的基本原理——分子识别，MolecularRecognition(锁钥原理，互补性)•定义：药物通过分子间作用力（可逆）与靶点相结合，某些药物可形成共价键（不可逆）。•键合类型：离子键、氢键、范德华力、偶极-偶极作用、共价键、卤键、阳离子-π•结合动力学：kon/koff普鲁卡因受体范德华力偶极-偶极作用静电引力疏水相互作用药物设计的基本原理——相似性Similarity•定义：相似的化学结构具有相近或相关的活性•经典药物化学的基石：生物电子等排、药效团、构效关系、肽拟似物、过渡态类似物、酶自杀性底物、优势结构……HOHONCH3PiroxicamAspirinApomorphineDopamineHOHONH2SNOHCH3OONHONOHOOCH3O“相似性”——ActivityCliff？NNH2OH3COH3CONHOHONCH3ONCH3HOHOH相似结构具有丌同的活性丌同结构具有相似的活性ONCH3HOHOApomorphineMorphineGalantamine多巴胺受体激动剂阿片受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂烟碱受体变构调节剂NHONH2CH3H3CDonepezilTacrineHuperzineA均为用于老年痴呆治疗的胆碱酯酶抑制剂药物设计的基本原理——多样性Diversity•药物分子的多样性•天然产物•新合成化合物•组合化学•药物靶点的多样性：•靶点类型的多样性•靶点结构的复杂性多样性是药物化学不药物发现在化学方面所要解决的基本问题同一靶点含有多个结合口袋与不同分子结合结构多样性抑制剂不微管蛋白复合物的单晶衍射图H3COH3COH3COHNHOCH3OOCH3NHNCH3H3COOCNCH3NOHCOOCH3OAcCH3HH3COOHVinblastineColchicinePaclitaxelOHOCH3OHOHAcOBzOH3COHOCH3CH3OOHNHBzGDPGDPGDP同一靶点的同一口袋可不结构多样性的分子结合OH3COH3CONNNH2NHONH2CH3H3CPhe330Phe330Phe3301ACJ1EVE1VOTDonepezilTacrineHuperzineA药物设计的内涵——药物研究模式的转变LeeJA,BergEL.JBiomolScreen.2013Dec;18(10):1143-55药物设计的外延——相关学科的进步1900前1950s1960s1970s1980s1990s2000s天然产物分离鉴定药物学有机合成化学生理学药物化学实验药理学生物化学蛋白质化学酶抑制剂分子药理学物理有机化学计算统计学QSARHansch分析3D-QSAR全新设计计算化学结构生物学蛋白质组学化学生物学合理药物设计组合化学高通量筛选分子生物学生物信息学TMPQuinineCaptoprilImatinibAliskirenDiazepamThalidomideSofosbuvir2010s新经典药物化学表形筛选/平台化venetoclaxFBDD/PPI结构生物学/表型•第一版教材1999(经典药物化学)•第二、三版教材2008,2015(当代药物化学)筛选一个或多个靶点药物研究模式的转变动物疾病模型先导化合物构效关系分析作用靶点研究结构优化与修饰新化学实体疾病机制生物标记物基因缺陷信号通路研究高通量筛选基于结构的药物设计基于性质的药物设计（基于靶点的药物设计）先导化合物构效关系分析作用机制研究结构优化与修饰新化学实体先导化合物的发现方法•筛选途径的药物发现（多样性问题）天然产物提取分离与结构鉴定随机途径/偶然发现组合化学（DiversityOrientedSynthesis,DOS）•合理药物设计(RationalDrugDesign)基于靶点的药物设计(TargetBasedDrugDesign)基于性质的药物设计(PropertiesBasedDrugDesign)基于结构的药物设计(StructureBasedDrugDesign)（相似性与互补性原理的合理运用）RDD=TBDD+PBDD+SBDD组合化学传统化学合成方法组合化学方法Diversity-orientedlibraries/synthesis?•TBDD:寻找和确定药物靶点（前提）•PBDD:适宜的靶点暴露（保证）•SBDD:根据相似性（间接）、互补性（直接）原理设计药物（主体/狭义合理药物设计）合理药物设计NovelTargetsRenewalofOldTargets“DrugLikeness”“Pharmacophore”“QSAR”“VirtualScreening”“Structure-PropertyRelationship”基于片段的药物设计FragmentBasedDrugDesign(FBDD)denovodrugdesigninsilicosincelate1980sDocking-ormodelingguidedoptimizationFBDD的雏形TheconceptofFBDDFBDDprotocolAreal-worldevolvementofdenovodrugdesign片段筛选（弱相互作用）SPR3.54.04.55.05.56.06.5020406080100BYAxisTitleXAxisTitleLC-MSNMRX-ray酶活性检测假阳性问题PAINS:(pan-assayinterferencecompounds)2013年的一项研究发现了七种在筛选时能够与超过三分之一蛋白质发生作用的干扰化合物，但是这篇论文并未得到应有的关注。一个典型的学术药物筛选数据库中往往有5~12%的化合物属于PAINS从片段到苗头化合物Fromfragmenttohit片段生长法片段连接法片段融合法FBDD的优势•容易发现结构新颖的苗头化合物（hit）•改善配体效率（LigandEfficiency）•适合发现蛋白-蛋白相互作用（protein-proteininteraction,PPI）抑制剂等难通过常规SBDD方法发现的药物类型Bcl-2inhibitorsbindingtoBcl-2BCL-2=Bcell/lymphoma2Twohydrophobicpockets(hotspots)P2-hotspotP4-hotspotSouers,AJ,NatureMedicine,2013Co-crystalofasimilarstructurewithBCL-2PDBAccessionNumber:4manNavitoclaxanalog通过FBDD途径发现的临床在研新药合理药物设计案例新型肾素抑制剂阿利吉伦的发现肾素-血管紧张素系统该系统在原发性高血压和多数肾性高血压中发挥重要作用药物靶点寻找策略（TBDD）20世纪70-80年代20世纪90年代21世纪初血管紧张素转化酶II抑制剂（ACEIs）NCOOHOHSCH3HNONCH3OOH3CCOOH•导致肾素和血管紧张素I蓄积，血液浓度增加（风险）；•cathepsinG和elastase等酶类也能够通过代偿途径将血管紧张素I直接转化成为血管紧张素II，使ACE抑制剂的疗效下降（耐药）；•抑制其他信号通路引起血管性水肿和干咳等副作用（副作用）。CaptoprilEnapril血管紧张素受体（AT1）拮抗剂NNClNHNNNOHH3CNCOOHH3CCH3OH3CNNHNN•导致肾素和血管紧张素I蓄积，而使其血液中浓度增加；•血液中PRA（plasmareninactivity）水平升高可导致心脏病死亡率升高4-6倍，并恶化肾功能衰竭。LosartanValsartan肾素抑制剂的研究•第一代肾素抑制剂，肽类•第二代肾素抑制剂，拟肽类H-Pro-His-Pro-HNHNNHHNIle-His-Lys-OHOOH3CCH3OCH3CH3NNHSNHHNOOCH3H3CH3CONHNOOHOHIC50=10nMIC50=0.7nMH-142Remikiren活性弱代谢稳定性差生物利用度差作用时间短降压效果有限第三代肾素抑制剂•Aliskiren(阿利吉伦)——FDA2007年批准上市•改造肽类骨架，提高药物口服利用度和代谢稳定性（qd）•肾素S3sp亚口袋（新结合位点）结合，提高活性；•改进合成工艺，降低成本；HNNH2OH3CCH3OH3CCH3OOH3CH3CCH3H2NOHOCH3IC50=0.6nMSBDDPBDDRef:NatureReviewsDrugDiscovery,2008,vol7,399Aliskiren与肾素复合物晶体结构Newbindingsite2V0ZEmergingTrendsinDrugDesign&Discovery•RenewalConceptsActivityCliffDrugrepositioningADC(antibody-drugconjugate)•NewConceptsNeoclassicalDrugDiscoveryMulti-target-directLigandDesign(MTDL)SigmaholeBindingkinetics(kon/koff)•NovelApproachesClickChemistryHighContentScreeningprivilegedsubstructure-basedDOS(pDOS)BigDataPatientderivedxenografts(PDX)•NewStrategiesReverseDockingapproachesLigandFishingFragmentBasedDrugDesign(FBDD)PhenotypeBasedDrugDiscovery药物设计学导论小结•药物设计的原理•当代药物发现的研究方法•ClassicalDrugDiscovery——ModernDrugDiscovery——NeoclassicalDrugDiscovery靶点学说互补性相似性多样性筛选途径合理药物设计RDD=TBDD+PBDD+SBDD