复旦生物化学课件16-脂类和脂生物化学2

鞘脂类（Sphingolipids）是鞘氨醇（Sphingosine）的衍生物•第二大类膜脂，有一个极性的头和两个疏水的尾，非甘油酯。由鞘氨醇[十八碳烯氨基二醇]与一分子长链脂肪酸及一分子极性头部组成，有时极性的头部为磷酸以酯键相连的基团。•鞘氨醇分子的C1、C2和C3上分别带有功能基团-OH、-NH2、-OH，与甘油磷脂中甘油的三个羟基相似，脂肪酸与鞘氨醇的-NH2以酰胺键相连产生的物质为N-脂酰鞘氨醇—神经酰胺(ceramide)，与甘油二酯的结构相似，神经酰胺是鞘脂类化合物的结构单位（共同前体）。鞘脂是生物识别的位点一百多年前，JohannThudichum发现鞘脂时由于对其生物学功能难以琢磨，而命名为[sphinx]，现在知道，鞘脂类物质参与细胞表面的各种识别过程，如鞘脂类是人类血型A、B、O的决定因子，各种神经节苷脂起着结合进攻动物细胞的霍乱毒素[choleratoxin]的作用，人类神经系统的膜上至少有15种神经节苷脂，只不过作用还不清楚。但清楚的是这些化合物的合成和降解受到严格的调控，代谢的紊乱可解释人类的几种遗传疾病。WhensphingolipidswerediscoveredacenturyagobythephysicianchemistJohannThudichum,theirbiologicalroleseemedasenigmaticastheSphinx,forwhichhethereforenamedthem.Inhumans,atleast60differentsphingolipidshavebeenidentifiedincellularmembranes.Manyoftheseareespeciallyprominentintheplasmamembranesofneurons,andsomeareclearlyrecognitionsitesonthecellsurface,butforonlyafewsphingolipidshasaspecificfunctionbeendiscovered.鞘脂（Sphingolipids）神经酰胺的衍生物，差异在头部，分为：•鞘磷脂（sphingomyelins,SM），含磷酸胆碱或磷酸乙醇胺，出现于细胞质膜和髓鞘；•鞘糖脂（glycolipids），极性头部有一个糖分子与神经酰胺C1的-OH相连，又称为脑苷脂（cerebrosides），如半乳糖脑苷脂、葡萄糖脑苷脂。•神经节苷脂（gangliosides），最复杂的鞘脂类化合物，含有几个糖单位组成极性的头部，人脑灰质中超过6%，而大部分非神经动物组织含量极少。鞘脂(Sphingolipids)鞘氨醇—鞘脂GlycolipidsN-乙酰神经氨（糖）酸：5-Acetamido-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galactonulosonicacidG代表神经节苷脂；M（D和T）代表含有1个唾液酸；1，2，3代表糖链的顺序。卵磷脂与鞘磷脂神经节苷脂的降解-galactosidaseHexosaminidaseAHexosaminidaseAGangliosideneuraminidase-galactosidaseglucocerebrosidase-galactosidaseA红细胞糖苷脂Tay-Sachs（家族性黑曚性痴呆）病神经节苷脂积累于脑和脾中，为GM2神经节苷酯沉积病。缺失己糖胺裂解酶（神经节苷脂极性部分D-GalNAc及D-Gal不能被水解），患者逐渐神经紧张、眼瞎、3-4岁死亡，发病率30万分之一（东欧、德国、波兰与苏联境内的犹太人机会高，1/3600，28人中有一人带有缺乏基因，双亲为携带者，小孩发病机会为1/4）。Tay-Sachs病脑细胞电镜照片Niemann-Pick[NP]Disease一种遗传性代谢紊乱疾病，是一种神经磷脂病，鞘脂沉积于患者脾、肝、肺、骨髓及部分患者的脑中，首发于婴儿，引起神经紧张和早死，先天缺失鞘磷脂水解酶（不能由鞘脂水解去除磷酸胆碱）。1914年德国儿科医生AlbertNiemann描述了一个患脑和神经系统疾病不治的一个儿童，1920’s,LuddwickPick研究死后这类儿童的组织，找到了病因证据。高雪病（Gaucher'sdisease）高雪病（Gaucher’sdisease）是一种代谢酶缺乏的遗传疾病，又名脑苷脂病(cerebrosidelipidesis）或葡萄糖脑苷脂沉积病(glucocerbrosidelipidesis),是脑脂质沉积病中最常见的一种,患者缺乏-葡萄糖脑苷脂酶（-glucocerebrosidase)，使葡萄糖脑苷脂不能分解为葡萄糖和N-脂酰鞘氨醇，葡萄糖脑苷脂在脾、肝、肺、骨髓及脑中大量沉积，引起组织疾病。有3种表型，该病在来自欧洲东部的德系犹太人中发病率高。Sandhoff’sDisease一种与Tay-Sachs病相似的GM2神经节苷脂积累病（但不影响犹太人），患者缺乏两种形式的己糖胺酶（氨基己糖苷酶）。较为少见，主要影响发育中的儿童，听力失常，早盲、精神与运动障碍、洋娃娃脸、樱桃红斑点、心脏变大、进一步吞咽和呼吸困难、胸肺感染，一般3岁前死亡。Sandhoff氏病为常染色体隐性遗传疾病。半乳糖酯，GalactolipidsOneortwogalactoseresidueareconnectedbyaglycosidiclinkagetoC-3ofa1,2-diacylglycerol(1,2-DAG);Thylakoidinternalmembrane(类囊体内膜)lipid;Theymakeup70-80%ofthetotalmembranelipidsofavascularplant,mostabundantmembranelipidinthebiosphere.Phosphateismissing!Asulfonatedglucoseresidueisjoinedtoa1,2-DAG;Sulfonatebearsanegativecharge(similarroleofphosphategroupinphospholipids).硫酸（脑苷）脂、脑硫脂，SulfolipidsChloroplastscontaingalctolipidsandsulfolipids类固醇（Steroids）胆固醇Cholesterol类固醇(Steroids)是有四个固定环的碳氢环化合物多数真核生物细胞膜的结构脂质，由四个固定环组成类固醇的母核，四个环中的三个为六碳环，一个为五碳环，这种母核为环戊烷多氢菲(cyclopentanoperhydrophenanthrene)母核，整个环几乎是平面、僵硬的，C-C之间不能旋转。类固醇的种类胆固醇是动物组织中最主要的类固醇，神经组织及肾上腺中丰富，占脑固体物质的17%，人体发现的胆石几乎全是胆固醇，肝、肾表面组织含量也相当多；植物中发现有类似固醇物豆[固]醇[Stigmasterol]；真菌中有麦角甾醇[ergosterol]，细菌中极少含有胆固醇；一些激素和几乎所有的性激素都是固醇；维生素D也是固醇。类固醇的生物学作用•生物膜的组成成分；•特殊生物活性物质的前体:胆汁酸[Bileacid]及其盐在肠道内作为乳化剂（C17侧链亲水）使食物脂肪易于被脂肪酶所作用；各种类固醇激素是通过胆固醇C17侧链的氧化形成的；维生素D由胆固醇转化而来；固醇类物质还有一定的抗炎症作用；固醇的衍生物强心苷有治疗心脏病的作用。CholesterolDeterminationEnzymaticDetermination:CholesterolOxidaseHOOH2O2CholesterolOxidaseetc.+H2O2CH3OOCH3H2NNH2HNNHOCH3CH3OH2OPeroxidase++0-DianisidineOxidized0-Dianisidine(Colorless)[邻联茴香胺](Browncolor)At440nm胆固醇及胆酸牛黄胆酸异戊二烯异戊二烯类化合物特别生物活性的脂与贮藏脂及结构脂质相比，生物体存在一些数量很少、但有特殊而重要生物学活性的脂，包括数千种类固醇及大量的类异戊二烯化合物[Isoprenoids]，由异戊二烯单体合成，包括维生素A、D、E、K)，它们起着生物色素、酶的辅助因子、电子载体及传递细胞间信号等作用。固醇类激素睾酮雌二醇醛甾[固]酮脱氢皮质醇强的松可的松类固醇激素传递细胞间的信息类固醇激素主要包括：雄性激素、雌性激素、肾上腺皮质[adrenalcortex]激素、可的松[Cortisol]及醛甾酮[aldosterone]，都含有完整的类固醇母核。浓度低达10-9M，由某一特别组织产生，经血液传递到靶组织，与受体蛋白高特异结合，引起基因表达及代谢的改变。磷脂酰肌醇水解产生胞内信息磷脂酰肌醇及其磷酸化的衍生物是所有真核生物细胞质膜的成分，当特定的胞外信号与细胞膜上的特异受体结合后，它们作为信息分子库释放到胞内而起作用。脂质作为细胞信号前列腺素(Prostaglandins,PG)前列腺素是存在于机体各组织中的一种内分泌素，可平衡机体内环境，对人体健康及疾病预防有重要作用。各组织细胞合成和分泌的前列腺素，经过血液循环，在肺、肝、肾等器官大部分被灭活而失去活性。前列腺素分为九个型，其实在人体内还远不只这九型。九型用英文字母表示：即前列腺素（ＰＧ）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ。根据五碳环结构的不同又分成若干个型，再根据双键数目的不同又分成了３个类，以Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ来区分。前列腺素(Prostaglandins,PG)二十碳脂肪酸的衍生物，由一个五碳环和两条含7个和8个碳的碳链组成。花生四烯酸经氧化、环化等生成三个系列的二十碳酸类化合物，即前列腺素、凝血恶烷(thromboxane)和白三烯(leukotriene)。PG可能有调节激素作用的功能，通过调节cAMP合成对多种组织发生作用，如分娩及月经期间子宫的平滑肌收缩、对血流（醒-睡周期）作用、对肾上腺素及胰高血糖素的作用、对体温（发热）作用引起炎症。前列腺素由花生四烯酸合成Aspirin：乙酰水杨酸[解热镇痛药]。Ibuprofen：布洛芬[异丁苯丙酸，抗炎、镇痛药]。AspirininhibitsthecyclooxgenaseactivityofCOXbyacetylatinganessentialSerresidueontheenzyme.Ibuprofeninhibitsthesamestep,probablybymimickingthestructureofthesubstrateoranintermediateinthereaction.AspirinandIbuprofenbelongtoNon-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs.TheNobelPrizeinPhysiologyandMedicine1982fortheirdiscoveriesconcerningprostaglandinsandrelatedbiologicallyactivesubstancesSuneK.BergströmBengtI.SamuelssonJohnR.VaneSwedenSwedenUnitedKingdomb.1916b.1934b.19271950s后期，第一个分离到前列腺素并测定结构Bergstrom的学生，建立了各类成分生物学活性的检测体系揭示了乙酰水杨酸药物的作用机制前列腺素的药用价值前列腺素药具有保护血管内皮、扩张血管、增加血流量、调整血栓素A2/前列腺素I2的比值、增加cAMP抑制血小板聚集、调整机体免疫功能、抗动脉粥样硬化，临床上用以治疗血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化闭塞症、大动脉炎等组织缺血性疾病。水溶性、半衰期短，脂质体为载体的PGE1可控制释放，显著延长半衰期，具有药物运载系统的特点，