复旦生物化学代谢部分课件-蛋白质降解与氨基酸代谢2

氨基酸的生物合成BiosynthesisofAminoAcids氨基酸的合成1.概述-NH2酮酸（碳架）氨基化2.氨基化（1）还原氨基化（2）转氨基（3）联合氨基化氨基酸和核苷酸生物合成中几种类型的反应起着特别作用（1）转氨基反应和含磷酸吡哆醛酶催化的重排；（2）以四氢叶酸或S-腺苷甲硫氨酸作为辅助因子的一碳单位转移；（3）谷氨酰胺酰胺氮的氨基基团转移。除四氢叶酸、磷酸吡哆醛和SAM已有讨论外，有十几种生物合成反应所使用的主要生理氨基的来源是谷氨酰胺，催化酰胺氨基转移的酶是Gln酰胺基转移酶，都含有两个结构功能域：一个结合Gln，另一个结合另一个底物—氨基受体。Gln酰胺基转移酶作用的机制酶有两个结合功能域，Gln结合域含有一定的结构元素，包括一个活性必须的Cys；氨基受体（第二个底物）结构域有差异。Gln的-氨基氮以氨的形式释放。有两类氨基受体，X代表一个激活基团，通常是由ATP过来的磷酸基团，促进氨基替代R-OH的羟基基团。氨基酸合成的碳架所有氨基酸的碳架都来自于糖酵解、三羧酸循环或磷酸戊糖途径的中间产物。氮通过Glu或Gln进入合成途径。合成途径有的简单，有的复杂，其中的十个氨基酸只需要一步或几步反应，而其他的则很烦杂，如芳香族氨基酸。不同生物合成20种氨基酸的能力差异极大，大多数细菌和植物可以合成20种氨基酸，哺乳动物只能以简单的方式合成其中大约一半的氨基酸—非必需氨基酸，其他则为必需氨基酸，必须由食物中摄取。除注明外一般均指细菌。必需氨基酸:指体内需要而又不能自身合成，必须由食物供给的氨基酸。包括赖、色、苯丙、蛋、苏、亮、异亮及缬氨酸。假设来写一两本书MetTrpLysValIleLeuPheThr其余12种氨基酸体内可以合成，称非必需氨基酸。氨基酸合成家族：合成前体分类氨基酸生物合成的分族情况（1）丙氨酸族丙酮酸Ala、Val、Leu（2）丝氨酸族甘油酸-3-磷酸Ser、Gly、Cys（3）谷氨酸族-酮戊二酸Glu、Gln、Pro、Arg（4）天冬氨酸族草酰乙酸Asp、Asn、Lys、Thr、Ile、Met（5）组氨酸和芳香氨基酸族磷酸核糖His磷酸赤藓糖+PEPPhe、Tyr、Trp二十种氨基酸生物合成的概况氨基酸生物合成总图由草酰乙酸和丙酮酸合成三种非必需氨基酸和六种必需氨基酸•Ala和Asp由丙酮酸和草酰乙酸通过Glu转氨合成。•Asn由Asp酰胺化合成，Gln提供氨基。•Met,Thr,Lys,Ile,Val,Leu为必需氨基酸（另两个为Phe和Trp），生物合成复杂并相互连接，细菌、真菌和植物中差异明显。•Asp为前体合成Met、Thr和Lys，分支点在天冬氨酸-半醛（三个途径的中间产物）和同型Ser(Thr和Met的前体）。Thr又称为Ile的前体。Val和Ile享有相同的4步酶反应。以丙酮酸为前体合成的丙酮酸家族氨基酸转氨以草酰乙酸为前体合成的氨基酸转氨酰胺化GlnGlu三种非必需氨基酸和六种必需氨基酸由草酰乙酸和丙酮酸合成******大肠杆菌中六种人体必需氨基酸由草酰乙酸和丙酮酸合成Met、Thr、Lys、Ile、ValandLeu细菌中六种人体必需氨基酸的合成AspPyLysMetThrIleValLeu草酰乙酸以-酮戊二酸为前体合成Glu家族氨基酸L-GludHE环化Gln合成酶合成鸟氨酸由Glu合成Pro和ArgGlukinaseGludHE乙酰谷氨酸合成酶以TCA中间产物为前体合成氨基酸以PEP及赤酮糖为前体合成的氨基酸分支酸(Chorismate)是Trp、Phe及Tyr合成的关键中间物虽然苯环非常稳定，但环境中并没有现成的芳香环。细菌和植物中Trp、Phe及Tyr合成的分支在芳香环的形成—一条重要的生物学途径。涉及脂肪族前体的环化及双键添加，前4步由4-P-赤藓糖和PEP形成莽草酸(shikimate)，后者经3步反应转变为分支酸。分支酸的合成：细菌和植物中芳香族氨基酸合成的中间物。2-Keto-3-deoxy-D-arabinoheptulosonate7-phosphate:2-酮-3-脱氧-D-阿拉伯庚酮糖酸-7-磷酸3-Dehydroquinate:3-脱氢奎尼酸Shikimate:莽草酸5-Enolpyruvylshikimate:5-烯醇式丙酮基莽草酸预苯酸氨茴酸以3-p-甘油酸为前体合成的氨基酸Gly、Ser及Cys由3-磷酸甘油酸合成•Ser在所有生物中合成的主要途径是相同的，第一步是3-P-甘油酸被脱氢酶氧化为3-P-羟基丙酮酸，再由Glu转氨生成3-P-Ser，磷酸酯酶水解生成Ser。•Ser是Gly的前体，通过Ser羟甲基转移酶去除一个碳原子，FH4接受Ser的-C。•脊椎动物的肝脏可以通过Gly合成酶催化合成Gly:CO2+NH4++NADH+H++亚甲基FH4Gly+NAD++FH4•植物和细菌利用硫酸合成含硫的Cys。Ser,Gly的生物合成Gly的生物合成植物和细菌利用Ser合成CysCys的合成—S来自于Met生成的SAM[或AdoMet]既为Cys的合成提供S，又为许多生物合成提供甲基。SAM或AdoMet哺乳动物由同型Cys和Ser合成Cys胱硫醚以5-p-核糖为前体合成HisHis的生物合成使用嘌呤生物合成前体•His来自三个前体：PRPP提供5个碳、ATP的嘌呤环提供一个氮和一个碳、Gln提供另一个环上的氮。•关键步骤是ATP与PRPP的缩合反应，嘌呤环上的N-1与PRPP核糖环上活化的C-1相连；嘌呤环打开，留下N-1和C-2；形成咪唑环，Gln提供一个氮。细菌和植物中His的生物合成个别氨基酸代谢MetabolismofSomeIndividualAminoAcidsGly及Ser的代谢蛋白质甘氨酸合成肌酸和磷酸肌酸甘氨酸的两个代谢命运丝氨酸与甘氨酸分枝氨基酸代谢分枝氨基酸代谢1分枝氨基酸代谢2槭糖尿病[MapleSugar(Syrup)UrineDisease,MSUD]遗传性疾病，三个分枝氨基酸分解代谢障碍所致，患者智力发育不全、尿中出现三个分枝氨基酸及其相应的酮酸。尿液呈焦糖味，每22.5万人中会有一例发生。先天缺乏-ketoaciddecarboxylase(也叫dHE)（催化-ketoacid的氧化脱羧），分枝氨基酸生成酮酸后只有氧化脱羧途径可走。Trp作为前体5-羟色胺、血清素、血管收缩素Trp合成吲哚乙酸和5-羟色胺Phe羟化为TyrPhe分解为乙酰乙酸黑尿酸马来酰乙酰乙酸Phe、Tyr代谢苯丙酮尿症（Phenylketonuria,PKU）患者血及尿中Phe及苯丙酮酸浓度高，患者智力低下，多停留在儿童阶段，肤发颜色较浅，血中Adrenalin也低。先天缺乏Phehydroxylase。苯丙酮症的苯丙氨酸代谢白化病（Albinism）缺乏Tyrosinase(Tyr3-单氧酶)，Tyr不能生成黑色素。黑尿症（Alkaptonuria）1902年英国医生加罗德发现黑尿症（苯丙酮尿症）。缺乏黑尿酸氧化酶。Phe,Tyr代谢缺陷Tyr合成黑色素、多巴酪氨酸酶家族--tyrosinase•酪氨酸酶家族:一系列酪氨酸酶基因家族,还包括酪氨酸酶相关蛋白TRP-1，TRP-2和Pmel17；•酪氨酸酶:黑色素细胞的标记，基因位点11q14-21；催化黑色素生成的限速反应；67kDa的糖蛋白，糖基化方式不同有4个同工酶：同工酶T1和T2是可溶的；T3有90%的酪氨酸酶活性，不溶，与内质网和高尔基膜相结合；T4与黑色素体结合。催化至少3步反应：甲苯酚酶或单酚酶活性—羟化酪氨酸形成多巴（二羟苯丙氨酸）；儿茶酚酶或二酚酶活性—氧化多巴形成多巴醌；5，6-二羟吲哚生成吲哚-5，6-醌；使用的辅助因子：Cu2+，每个分子2个原子；底物之一--多巴。TyrosinaseRelatedProteins•TRP-1akaDHICA氧化酶；有一个跨膜结构域；仅参与真黑色素生成，不参与pheomelanin的形成。•TRP-2多巴色素tautomerase；有一个跨膜结构域；仅参与真黑色素生成，不参与pheomelanin的形成。•Pamel17/gp100TRP家族一员；有一个跨膜结构；催化DHICA转变为黑色素。其他参与黑色素形成的酶•Lamp基因家族[溶酶体相关的膜蛋白]时其他自由基的产生。Lamp-1，Lamp-2，Lamp-3;•过氧化物酶;•过氧化氢酶;•谷胱甘肽代谢酶。氨基酸来源的生物活性物质Tyr合成肾上腺素等His合成组胺组胺是一种强烈的血管舒张剂，能增加毛细血管的通透性，可引起血压下降和局部水肿，组胺的释放与过敏反应密切症状相关。可刺激胃蛋白酶和胃酸分泌，常被用于胃分泌功能研究。鸟氨酸合成多胺[腐胺、亚精胺、精胺]Glu合成GABAGABA是一种使大脑细胞之间的信息传递达到最优化所必需的传导物质，具有抑制有害的大脑信号的作用。老年人患上语言能力、视力及身体灵活性下降等老年疾病的原因，有可能在于其大脑无法得到足够量的化学物伽马氨基丁酸（ＧＡＢＡ）。Cys合成牛磺酸牛磺酸的生理功能氨基乙磺酸[牛胆碱或牛胆素]，一种P-氨基酸，为非蛋白质氨基酸，以游离形式存在或和胆汁酸形成复合物，大量摄取牛磺酸未见有任何副作用。主要分布在兴奋性较高的组织如神经系统、肌肉组织、视网膜及淋巴细胞和血小板中。牛磺酸主要由食物供给，也可在体内合成。人体内若缺乏牛磺酸，各器官系统都会受到影响。特别是婴幼儿，会出现生长及发育迟缓、视网膜功能紊乱等，成年人或老年人缺乏则与心血管系统如高血压、糖尿病等密切相关。婴幼儿生长发育所必需/对心血管系统有较强的保护作用/可促进脂肪乳化/对视网膜及神经系统有益。影响氨基酸代谢的人类遗传疾病