复旦生物化学代谢部分课件-物质代谢的调节及代谢网络3

物质代谢的调节及代谢网络RegulationsofSubstanceMetabolismandMetabolicNetwork物质代谢受到严密调控物质代谢是生命最基本的特征，是生命活动的基础。人体物质代谢是由许多连续和相关的代谢途径所组成，而代谢途径是由一系列的酶促化学反应组成。正常情况下，各种代谢途径几乎全部按照生理的需求，有节奏、有规律地进行，同时，为适应体内外环境的变化，能及时地调整反应速度，保持整体的动态平衡。物质代谢是在严密的调控下进行的。生命现象与调控•生命现象是生物体内发生的极其复杂的生物化学过程的综合结果。•为保证生命活动[如生长、发育、分化、繁殖、代谢和运动等]能有条不紊地进行，生物体发生的所有生物化学过程都必须受到有效的调控。•生物调控机制是生物在长期进化过程中逐步形成的。生物进化程度愈高，调控机制愈完善、愈复杂。调控的分子生物学基础•调控的本质是化学物质与机体组织中具有重要功能的生物大分子之间进行物理及化学反应的最终结果。•这些能够与化学物质发生结合并产生相应作用的生物大分子，一般被称为受体。•调控分为生物体内物质的调控和外源化学物质的调控。物质之间的相互作用•包括生物大分子之间的相互识别与作用，如核酸与蛋白质之间的作用、多糖与蛋白质之间的相互作用、蛋白质与蛋白质之间的相互作用；•合成高分子与生物大分子之间的相互作用；•有机小分子与生物大分子之间的相互作用，如辅酶与酶之间的相互作用；•有机分子与酶或蛋白质受体之间的相互作用；•底物与酶分子之间的识别以及相互作用；•无机金属离子与生物大分子之间的相互作用，如金属离子与酶或蛋白质之间的络合及与生物小分子（辅酶、ATP等）之间的络合作用。代谢调节的复杂性单细胞的微生物受细胞内代谢物浓度变化的影响，改变其各种相关酶的活性和酶的含量，从而调节代谢的速度--细胞水平的调节，是进化上较为原始的调节。较复杂的多细胞生物出现了内分泌细胞。高等动物则出现了专门的内分泌器官，所分泌的激素可对其他细胞发挥调节作用。代谢调节的复杂性[cont]激素可改变酶的催化活性或含量，也可改变细胞内代谢物的浓度，从而影响代谢反应的速度--激素水平的调节。高等动物不仅有完整的内分泌系统，还有功能复杂的神经系统。在中枢神经的控制下，或者通过神经递质对效应器直接发生影响，或通过改变某些激素的分泌来调节某些细胞的功能状态，并通过各种激素的互相协调对整体代谢进行综合调节--整体水平的调节。细胞水平的代谢调节一、细胞内酶的分隔分布二、酶分子结构的调节(一)变构调节(二)酶分子化学修饰调节三、酶含量调节(一)酶蛋白合成的诱导和阻遏(二)酶分子降解的调节关键酶或调节酶催化反应的特点①反应速度最慢，其活性决定了代谢途径的总速度。②催化单向反应或非平衡反应，其活性决定了反应的方向。③这类酶的活性受底物和多种代谢物或效应剂的调节。代谢途径关键酶糖原分解（糖原）磷酸化酶脂肪酸分解肉毒碱酰基转移酶糖原合成糖原合（成）酶脂肪酸合成乙酰CoA羧化酶糖酵解己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶酮体生成HMG-CoA裂解酶胆固醇合成HMG-CoA还原酶糖有氧氧化丙酮酸脱氢酶系、柠檬酸合（成）酶、异柠檬酸脱氢酶嘌呤核苷酸合成PRPP合成酶、Gln酰胺转移酶糖异生丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，果糖二磷酸酶嘧啶核苷酸合成天门冬氨酸转氨甲酰酶、氨甲酰磷酸合成酶II、PRPP合成酶细胞内酶的分隔分布酶在细胞内分隔着分布，代谢酶常常组成一个酶体系，分布在细胞的某部分。糖酵解、糖元合成及分解的酶系存在于胞液中；TCA和脂肪酸β-氧化酶系在线粒体；核酸合成的酶系大多集中在细胞核内。酶的隔离分布为代谢调节创造了有利条件，使某些调节因素可以较为专一地影响某一细胞器中的酶的活性，而不致影响其他部分酶的活性，保证了整体反应的有序性。一些代谢物或离子在各细胞器间的穿梭移动也可以改变细胞中某些部分的代谢速度。胞液中生成的脂酰辅酶A主要用于合成脂肪；但在肉毒碱的作用下脂酰辅酶A可进入线粒体，则主要参与β-氧化。多酶体系分布核酸合成细胞核糖酵解胞液磷酸戊糖途径胞液糖原合成胞液脂肪酸合成胞液蛋白质合成内质网及胞液胆固醇合成内质网及胞液尿素合成线粒体及胞液血红素合成线粒体及胞液三羧酸循环线粒体氧化磷酸化线粒体脂肪酸氧化线粒体水解酶溶酶体酶的变构调节有些物质能与酶分子上的非催化部位特异结合，引起酶蛋白分子构象的改变，改变酶的催化活性—酶的变构调节或称别构调节(allostericregulation)。受这种调节作用的酶称为别构酶或变构酶(allostericenzyme)。能使酶发生变构效应的物质称为变构效应剂(allostericeffector)，变构后引起酶活性的增强--激活变构剂(allostericactivator)或正效应物；反之则为抑制变构剂(allostericinhibitor)或负效应物。代谢途径变构酶激活变构剂抑制变构剂糖氧化分解己糖激酶G-6-P磷酸果糖激酶AMP,ADP,FDP,PiATP,柠檬酸丙酮酸激酶FDP,ATP,乙酰COA柠檬酸合成酶ADP,AMPATP异柠檬酸dHEAMPATP,长链脂肪酸糖异生F-1,6-dipaseAMP丙酮酸羧化酶ATP，乙酰CoA脂肪酸合成乙酰CoA羧化酶[异]柠檬酸长链脂肪酸糖和脂肪代谢酶系中某些变构酶及其变构效应剂Asp转氨甲酰磷酸酶调节酶的两个视图，变构调节酶有两个叠起的催化亚基，每一个包含三个催化多肽链（有阴影的蓝色和紫色）、三个调节亚基，每一个包含两个调节多肽链（红色和黄色）。调节亚基围绕催化亚基形成三角形的点。变构效应物的结合位点在调节亚基上，结合后引起酶构象和活性的巨大变化。变构酶的底物浓度曲线（正协同效应、负协同效应）酶分子的化学修饰调节酶分子肽链上某些氨基酸残基的侧链可在另一些酶的催化下发生可逆的共价修饰，引起酶活性的改变，这个过程称为酶的化学修饰(chemicalmodification)。如磷酸化和去磷酸化、乙酰化和去乙酰化、腺苷化和去腺苷化、甲基化和去甲基化以及-SH基和－S－S－基互变等，其中磷酸化和去磷酸化作用在物质代谢调节中最为常见。白喉酰胺已经发现在人体内有多达2000个左右的蛋白质激酶和1000个左右的蛋白质磷酸酶基因。蛋白质的磷酸化是指由蛋白质激酶催化的把ATP或GTP上γ位的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基上的过程，其逆转过程是由蛋白质磷酸酶催化的，称为蛋白质脱磷酸化。共价修饰作用共价修饰作用有两个特点：（1）被修饰的酶可以有两种互变形式，一种为活性形式（具有催化活性），另一种为非活性形式（无催化活性）。正反两个方向的互变均发生共价修饰反应，且都将引起酶活性的变化。（2）共价修饰调节作用可以产生酶的连续激活现象，具有信号放大效应。例如肾上腺素引起糖原分解过程中的一系列磷酸化激活步骤，其结果将激素的信号逐级放大了约300万倍。酶类反应类型效应糖原磷酸化酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸化酶磷酸酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活糖原合成酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脱氢酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活脂肪酶[脂肪细胞]磷酸化/去磷酸化激活/抑制Gln合成酶[E.coli]腺苷化/脱腺苷抑制/激活黄嘌呤氧化酶-SH/-S-S-还原/氧化一些酶的酶促化学修饰调节肌肉磷酸化酶的酶促化学修饰作用磷酸化酶b激酶磷酸化酶a磷酸酶磷酸化酶b(二聚体)无活性磷酸化酶a(二聚体）高活性磷酸化酶(四聚体)有活性共价修饰的级联式放大作用多步反应中的调节由变构酶催化在一些多酶体系中，调节酶往往特异性地受到终产物的抑制—反馈抑制。当调节酶反应减慢时，所有酶反应的速度下降。研究得比较透彻的变构反馈抑制是细菌L-Thr向L-Ile的五步转变。这一体系中，第一个酶Thr脱水酶受到最后一步反应产物Ile的抑制—变构抑制，Ile是十分特异的抑制剂，途径中没有其他中间物对Thr脱水酶有抑制作用，同时Ile对途径中的其他酶也没有抑制作用。Ile不与酶的催化部位结合，但与酶分子上调节亚基的另一个特异位点结合，结合非共价并可逆。Ile浓度降低时，Thr脱水酶的活性上升。酶含量调节生物体通过改变酶的合成或降解速度来控制酶的绝对含量来调节代谢。除调节酶蛋白合成的诱导和阻遏过程外，还必须同时控制酶降解的速度。酶蛋白合成的诱导和阻遏--酶的底物或产物、激素以及药物等都可以影响酶的合成。一般将加强酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)，减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)。诱导剂和阻遏剂可在转录水平或翻译水平影响蛋白质的合成。改变酶分子的降解速度来调节。蛋白质降解的泛素—蛋白酶体途径泛素(ubiquitin，Ub)是76个氨基酸残基组成的小分子多肽，可以以共价结合的方式与蛋白质的赖氨酸残基相连。蛋白质一旦接有泛素，称为发生泛素化(ubiquitination)。泛素化在ATP的参与下被三种酶依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构，进入蛋白酶体，然后降解为肽段，即为泛素—蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasomepathway)。酶蛋白的降解：改变酶蛋白的降解速度,调节酶含量。细胞蛋白氨基酸（包括酶）溶酶体蛋白水解酶泛素识别蛋白蛋白水解酶泛素化氨基酸细胞蛋白质泛素识别蛋白蛋白水解酶蛋白酶体蛋白质泛素化系统(UPS)由3个组分构成，一个称为泛素激活酶n，可利用水解ATP的能量以其半胱氨酸残基(Cys)的巯基与泛素C端的甘氨酸残基(Gly)形成高能硫酯键。然后连接在其上的泛素被转移到另一个泛素结合酶E2上，同时，被选中的靶蛋白与第三个组分即靶蛋白泛素连接酶E3结合。E2然后将与其连接的泛素转移到靶蛋白上，并与靶蛋白赖氨酸残基(Lys)—NH2基团形成异肽键(isopeptidebond)，E2被释放。选择什么样的蛋白质进行泛素化主要取决于E2和E3。内源性抗原在胞内的降解A.泛素蛋白酶体降解途径B.泛素化的内源性抗原被28S免疫蛋白酶体降解成肽段酶原的激活•有些酶在生物体内合成出来的是它的无活性前体--酶原。一定的条件下，这些酶原水解去除一部分肽链，使酶的构象发生变化，形成有活性的酶分子—酶原激活。酶原从无活性状态转变成有活性状态的过程是不可逆的。属于这种类型的酶有消化系统的酶（如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胃蛋白酶等）以及凝血酶等。•如胰蛋白酶原分子中某一个肽键被特殊的水解酶催化水解后，即转变成活性的胰蛋白酶。激素对物质代谢的调节细胞的代谢反应不仅受到局部环镜[各种代谢底物、产物的正、负反馈调节]的影响，还受来自于机体其它组织器官的各种化学信号的控制。激素指导细胞物质代谢沿着一定的方向进行。同一激素可以使某些代谢反应加强，而使另一些代谢反应减弱，从而适应整体的需要。对于每一个细胞来说，激素是外源性调控信号，而对于机体整体而言，它仍然属于内环境的一部分。通过激素来控制物质代谢是高等动物体内代谢调节的一种重要方式。激素调节激素通过受体发挥调节作用•根据受体在细胞的部位不同，激素分为①膜受体激素②胞内受体激素。•膜受体激素→结合受体→第二信使→代谢效应。•胞内受体激素→进入细胞→结合细胞核或胞浆受体→激素-受体复合物→作用于DNA的激素反应元件（HRE）→调节相应基因转录→蛋白质或酶合成↑或↓。激素调节糖原代谢的连续激活反应物质代谢的整体调节机体各种组织器官和各种细胞在功能上都不会独立于整体之外，而是处于一个严密的整体系统中。一个组织可以为其它组织提供底物，也可以代谢来自其它组织的物质。这些器官之间的相互联系是依靠神经－内分泌系统的调节来实现的。神经系统可以释放神经递质来影响组织中的代谢，又能影响内分泌腺的活动，改变激素分泌的状态，从而实现机体整体的代谢协调和平衡。整体调节内、外环境变化（刺激）神经系统神经递质内分泌腺（细胞）激素器官组织靶器官酶生理功能物质代谢适应应激（Stress）应激是人体受到一些异常的刺激，如创伤、剧痛、缺氧、中毒、严重感染和剧烈情绪激动等时所作出的一系列反应的“紧张状态”。•应激时交感神经兴奋，肾上腺素、肾上腺