复旦生物化学代谢部分课件-脂类代谢2

甘油磷脂的代谢MetabolismofGlycerophospholipids甘油磷脂的酶解参与磷脂分解代谢的酶为磷脂酶（phospholipases），包括A(A1和A2)、B、C和D四大类。磷脂水解后的产物若为甘油酯骨架上去掉任何一个酯键，则破坏了作为膜脂的功能，导致细胞膜损坏[溶血]，这样的脂被称为溶血[甘油]磷脂(lysophospholipid)，催化的酶被称为溶血[甘油]磷脂酶(lysophospholipase)。磷脂酶的种类和作用位点•A1广泛存在于动物的细胞器、微粒体中，专一水解磷脂分子C1上的酯键，水解产物为溶血性磷脂（Lysophosphatidyllipid)，酶为溶血磷脂酶。•A2大量存在于蛇毒、蝎毒、蜂毒等，专一水解C2上的酯键，产物为溶血性；酶是溶血磷脂酶。•B专一水解A2水解产物1-脂酰磷脂C1上的酯键，也是溶血性磷脂酶。•C主要存在于动物脑、蛇毒和微生物中，作用于磷脂酸C3位的磷酸酯键。•D主要存在于高等植物，水解C3位第2个磷酸酯键。磷脂酶的作用位点B:afterA2磷脂的酶解甘油磷脂的合成哺乳动物中，甘油磷脂和甘油三酯的合成有两个共同的前体：脂酰-CoA和L-甘油-3-磷酸以及相同的几步合成反应过程。合成可以开始于酵解产生的磷酸二羟丙酮，在肝脏和肾中还可以由甘油通过甘油激酶作用进行合成。另一前体为脂酰-CoA，由脂肪酸通过脂酰-CoA合成酶催化合成。磷脂酸的合成肝脏、肾肌肉磷脂酸合成甘油三酯和甘油磷脂甘油磷脂的头部以磷酸二酯键与磷脂酸相连甘油磷脂的极性头部有两种连接方法CDP-二脂酰甘油接羟基头CDP头接二脂酰甘油CDP-二脂酰甘油卵磷脂（Lecithin)Phosphatidylcholine卵磷脂的合成–细菌中DenovoSynthesis(细菌)：1、-glycerol-phosphate与2分子脂酰辅酶A（fattyacylCoA）生成磷脂酸；2、CTP与磷脂酸生成CDP-二脂酰甘油，再与L-Ser生成磷脂酰丝氨酸3、磷脂酰丝氨酸脱羧生成磷脂酰乙醇胺。4、甲基化生成卵磷脂。大肠杆菌磷脂极性头部的来源卵磷脂的合成—哺乳动物DenovoSynthesis(哺乳动物)：1、乙醇胺与ATP作用生成磷酸乙醇胺;2、磷酸乙醇胺与CTP作用生成CDP-乙醇胺;3、CDP-乙醇胺与甘油二酯生成磷脂酰乙醇胺；4、磷脂酰乙醇胺甲基化生成卵磷脂。甲基[化作用]引入SAM连续三次甲基化完成卵磷脂合成的甲基引入卵磷脂的合成--补救途径SalvagePathway由choline开始，动物细胞中的主要合成途径：A：Choline+ATPphosphocholine(PC)+ADPB：PC+CTPCDP-choline+PPiC：CDP-choline+diglyceridesLecithin+CMPkinasetransferasetransferase哺乳动物卵磷脂的补救合成酵母卵磷脂的合成卵磷脂和磷脂酰乙醇胺合成途径总结磷脂酰Ser的合成PSsynthasePC,PE和PS的生物合成磷脂酰肌醇的合成PIsynthase心磷脂[真核生物]和磷脂酰肌醇的合成缩醛磷脂的合成需要醚键连接的脂肪醇醚脂包括缩醛磷脂和血小板激活因子，合成需要长链的脂肪醇以醚键的方式代替脂肪酸的酯键方式的连接。头部合成方式与通常磷脂的合成一致，双键的引入机制类似于脂肪酸脱饱和作用的混合功能加氧酶的作用。过氧化物酶体是缩醛磷脂合成的主要场所。醚脂和缩醛磷脂的合成鞘脂的代谢MetabolismofSphingolipids鞘磷脂和鞘糖脂的合成拥有相同的前体及一些相同的过程鞘磷脂的生物合成包括四步反应：•由软脂酸（酰-CoA）和丝氨酸合成十八碳胺—二氢鞘氨醇；•进一步与脂酰-CoA生成脂酰二氢鞘氨醇；•二氢鞘氨醇碳链部分脱饱和生成N-脂酰鞘氨醇（神经酰胺,Ceramide）；•连接极性头部生成鞘脂，如鞘磷脂或鞘糖脂[脑苷脂和神经节苷脂]。鞘氨醇[sphingosine]的合成脱水鞘氨醇二氢鞘氨醇合成酶CoA还原酶B6黄素蛋白N-脂酰二氢鞘氨醇的生物合成神经酰胺及鞘脂的生物合成神经酰胺、鞘磷脂、鞘糖脂的合成血型糖链鞘脂代谢疾病与酶神经节苷脂的降解-galactosidaseHexosaminidaseAHexosaminidaseAGangliosideneuraminidase-galactosidaseglucocerebrosidase-galactosidaseA红细胞糖苷脂泰—萨病[TaySach’sDisease]一种由第15条染色体上等位基因HEXA突变引起的常染色体隐性疾病。HEXA编码-己糖胺酶A的-亚基。正常情况下，-己糖胺酶A催化降解GM2神经节苷脂，但泰-萨病患者缺乏或只有少量的这种酶，造成GM2神经节苷脂在神经中的过量堆积，从泰-萨病表现的病情看，神经变性进展首先取决于GM2神经节苷脂累积的速度和程度，其次取决于存在于人体中功能性-己糖胺酶的水平。Tay-Sachs（家族性黑曚性痴呆）病神经节苷脂积累于脑和脾中，为GM2神经节苷酯沉积病。缺失己糖胺裂解酶（神经节苷脂极性部分D-GalNAc及D-Gal不能被水解），患者逐渐神经紧张、眼瞎、3-4岁死亡，发病率30万分之一（东欧、德国、波兰与苏联境内的犹太人机会高，1/3600，28人中有一人带有缺乏基因，双亲为携带者，小孩发病机会为1/4）。Tay-Sachs病脑细胞电镜照片Niemann-Pick[NP]Disease一种遗传性代谢紊乱疾病，是一种神经磷脂病，鞘脂沉积于患者脾、肝、肺、骨髓及部分患者的脑中，首发于婴儿，引起神经紧张和早死，先天缺失鞘磷脂水解酶（不能由鞘脂水解去除磷酸胆碱）。1914年德国儿科医生AlbertNiemann描述了一个患脑和神经系统疾病不治的一个儿童，1920’s,LuddwickPick研究死后这类儿童的组织，找到了病因证据。高雪病（Gaucher'sdisease）高雪病（Gaucher’sdisease）是一种代谢酶缺乏的遗传疾病，又名脑苷脂病(cerebrosidelipidesis），又称葡萄糖脑苷脂沉积病(glucocerbrosidelipidesis),是脑脂质沉积病中最常见的一种,患者缺乏-葡萄糖脑苷脂酶（-glucocerebrosidase),使葡萄糖脑苷脂不能分解为葡萄糖和N-脂酰鞘氨醇，葡萄糖脑苷脂在脾、肝、肺、骨髓及脑中大量沉积，引起组织疾病。有3种表型，该病在来自欧洲东部的德系犹太人中发病率高。Sandhoff’sDisease一种与Tay-Sachs病相似的GM2神经节苷脂积累病（但不影响犹太人），患者缺乏两种形式的己糖胺酶（氨基己糖苷酶）。较为少见，主要影响发育中的儿童，听力失常，早盲、精神与运动障碍、洋娃娃脸、樱桃红斑点、心脏变大、进一步吞咽和呼吸困难、胸肺感染，一般3岁前死亡。Sandhoff氏病为常染色体隐性遗传疾病。胆固醇代谢MetabolismofCholesterol胆固醇结构及模型胆固醇的消化和吸收三大特点：1．再循环（reproductivecycle,也称肠肝循环,enterohepaticcirculation）2．吸收延迟3.吸收有限胆固醇的来源与释放途径85%以上肝脏胆固醇的主要来源胆固醇释放出肝脏的主要途径游离胆固醇分泌入胆汁转化成胆酸/盐分泌HDL或VLDL肝脏合成其他组织合成再吸收[循环]胆固醇饮食中胆固醇乳糜微粒残渣胆固醇代谢总图胆固醇的分解及转化1．转变为胆甾烷醇（cholestanol）和粪甾醇（koprosterol,stercorin）排泄；2．转变为胆酸（cholicacid），主要通过环状结构的环核羟化及侧链的降解，环核羟化需NADPH和O2，双功能加氧酶，侧链氧化主要为-氧化后再进行-氧化;3．转变为其他物质，主要包括固醇类激素和维生素D。胆固醇合成胆酸鹅[脱氧]胆酸胆酸OHCH3CH3COOR2R1HOR1=OHorHR2=HorNHCH2COOHorNHCH2CH2SO3HBileAcidsBileAcidsBilesaltsarepolarderivativesofcholesterol,formedinliverandsecretedintothegallbladder.Theypassviathebileductintotheintestine,wheretheyaiddigestionoffats&fat-solublevitamins.Bileacidsareamphipathic,withdetergentproperties.胆汁酸的代谢与功能胆汁酸盐（简称胆盐，主要指胆汁酸的钠盐或钾盐）：①游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸；②结合型胆汁酸，主要有甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸。①降低油、水两相间的表面张力，促进脂类乳化。②防止胆结石生成。胆汁中的胆汁酸盐和卵磷脂可使胆固醇分散形成可溶性微团而阻止其沉淀下来形成结石。胆汁酸的生物合成复合胆酸的合成肾上腺皮质激素雌二醇睾丸酮性激素肾上腺皮质性腺胆固醇胆酸胆固醇酯肝肝甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨酸牛磺酸乙酰CoA肠粘膜7-脱氢胆固醇维生素D3UV胆汁酸皮质醇皮质酮胆固醇的转化胆固醇转变为其他物质孕烯醇酮胆固醇转变为激素孕烯醇酮由胆固醇代谢产生的一些固醇激素孕烯醇酮孕酮，黄体酮睾丸激素[甾酮]雌二醇，强力求偶素醛甾酮，醛固酮固醇激素合成时的侧链裂解碳链[裂解]酶异己醛孕烯醇酮（肾上腺）皮质铁氧还蛋白胆固醇转变为性激素雌激素酮雄甾[烯]二酮孕酮、黄体酮睾丸激素[甾酮]雌二醇17-羟孕酮胆固醇转变为维生素D胆固醇酯的生成酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶Acyl-CoA:CholesterolAcyltransferase(ACAT),在体内催化胆固醇与长链脂酰CoA连接形成胆固醇酯,在胆固醇的吸收、运输和贮存过程中起重要作用。为脂蛋白组装提供胆固醇酯。病理条件下ACAT催化形成过多的胆固醇酯可引起动脉粥样硬化。抑制ACAT可降低血浆总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平,防止胆固醇酯化,减少胆固醇酯在动脉壁上积蓄,阻止动脉粥样硬化的形成。抑制剂可能成为一类新型的降血脂与抗动脉粥样硬化药物。胆固醇的生物合成原料：AcetylCoA。场所：肝脏（主要）内质网的微粒体。1.AcetylCoA(C2)MVA(mevalonate,甲羟戊酸)(C6)；2.MVA(C6)活化的isopreneunits(C5)；3.C5C10C15C30[鲨烯]（squalene）；4.Squalenelanosterol[羊毛甾醇]；5.Cholesterol的形成。胆固醇碳原子的来源胆固醇生物合成的四大过程胆固醇及其衍生物的生物合成鲨烯羊毛甾醇牻牛儿基焦磷酸酯法呢基焦磷酸酯亚铁血红素：长醇泛醌异戊烯焦磷酸异戊烯化的胆固醇的合成：乙酰-CoA合成甲羟戊酸KetoneBodies胆固醇合成：甲羟戊酸转变为活化的异戊二烯单位[异戊烯焦磷酸酯]异戊烯焦磷酸（酯）的合成活性C5物异戊二烯－鲨烯胆固醇合成：C10牻牛儿基焦磷酸合成胆固醇合成：C15法尼基焦磷酸胆固醇合成：鲨烯的合成胆固醇合成：鲨烯转变为四个环的固醇核麦角固醇羊毛甾醇豆甾醇胆固醇合成代谢的调节1．受胞内胆固醇浓度和激素（glucagonandInsulin）的调节；2．限速步骤HMG-CoAMVA，由HMG-CoA还原酶催化，受胆固醇衍生物及MVA的变构抑制，还受激素调控，磷酸化失活、去磷酸化激活。3．高的胞内胆固醇浓度激活ACAT，促进胆固醇酯化而储存。4.高的胞内胆固醇浓度引起LDL受体减少，减缓向血液中吸收胆固醇。胆固醇合成的调节HMG-CoA还原酶的共价调节RKRKKGlucagon(+),epinephrine(+)Insulin(+)HMG-CoA合成酶抑制剂副作用大，未成为药。是其他药物的诞生的来源处方药最好之一药胆固醇合成抑制剂Statins•康帕定（美伐他汀，C