复旦细胞生物学课件13癌细胞

第13章癌细胞13.1．癌细胞的基本知识13.1.1．癌的类型癌的类群良性，恶性,（1）癌（Carcinoma）Carcinomas起源于上皮细胞，是最主要的类型，占所有癌症类型的80-90%左右。如来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌，（2）腺癌(Adenocarcinoma)来源于腺上皮呈腺样结构的恶性肿瘤称为腺癌，如胰腺癌和飞腺癌；（3）肉瘤（Sarcoma）从间叶组织（包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、软骨、软骨组织等）发生的恶性肿瘤称为肉瘤。（4）淋巴瘤(lymphoma)和白血病(leukemia),是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中。白血病中，淋巴细胞不能正确成熟，在骨髓和血液中大量增殖，包括急性和慢性，最常见的类型是急性淋巴性白血病(ALL)，还有其他较少见的亚型，全归入急性非淋巴性白血病(ANLL)，其中包括急性髓性白血病(AML).（5）Myelomas(骨髓瘤）是一类特殊的白血细胞癌，浆细胞（成熟的B淋巴细胞）发生恶性变，开始过度增殖，并产生过量但却无效的异常免疫球蛋白。癌细胞13.1.2癌细胞的基本特点•失去生长控制1.在没有促进生长的信号下或在有抑制信号的条件下生长和繁殖；2.失去单层生长的特点（没有接触抑制）；3.可以自分泌•癌细胞脱分化•避免程序性死亡•癌细胞的形态和化学变化1)表面蛋白减少和失去间隙连接：会影响细胞的黏附和运动2)核的变化：染色体非整倍性改变3)产生特殊的酶.如端粒酶13.1.3.血管生成（Angiogenesis）和转移（Metastasis）•血管生成肿瘤生长需要营养和氧,血管生成是肿瘤生长必须的步骤•转移通过血液循环转移通过淋巴系统转移癌细胞的自分泌生长刺激13.2.1.肿瘤发展的阶段•增生(Hyperplasia）•异常（Dysplasia)•原位肿瘤（Carcinomainsitu-）•恶性肿瘤(Malignanttumors)癌细胞转移13.2.1癌的起因外因致癌物（carcinogens）或称诱变剂（mutagen)化学致癌物（直接诱变剂，间接诱变剂癌促进剂）物理致癌：辐射（中子、gama射线，UV）生物致癌（肿瘤病毒,DNARNA病毒）内因体液因素（激素）免疫因素遗传因素慢性炎症氧自由基（反应性氧中间物ROI;或反应性氧离子ROS)化学致癌物13.3肿瘤发生遗传学肿瘤抑制基因、癌基因与原癌基因◆肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)◆癌基因(oncogene)●细胞癌基因●病毒癌基因◆原癌基因（proto-oncogene）原癌基因主要有•①Theextracellularsignalingmolecules,•②Themembranereceptorsforthesignalmolecules(e.g.HER-2/neu(erbB-2),•③Thegrowthfactorreceptor,•④Thesignal-transductionproteins(e.g.rasandsrc),•⑤Thetranscriptionfactorsinthenucleus(e.g.myc),•⑥TheenzymesthatfunctioninDNAreplication(forexample,hTERT).•⑦Thegenesthatresistapoptosisandpromotesurvival,e.g.Bcl-2,amembraneassociatedproteinthatfunctionstopreventapoptosisgain-of-function突变:原癌基因突变称癌基因癌基因：•Growthfactors•Growthfactorreceptors•Signaltranductors•Nucleartranscriptionfactors.•Cellcycleregulators•Apoptoticresistantfactors原癌基因与癌发生癌基因转化抑癌基因主要有①Intracellularproteinsthatregulateorrestraincellcycle(e.g.p16andRb)②Receptorsorsignaltransducersforsecretedhormonesordevelopmentalsignalsthatinhibitcellproliferation(e.g.TGF)③Checkpoint-controlproteinsthatarrestthecellcycleifDNAisdamagedorchromosomesareabnormal(e.g.p53)④Proteinsthatpromoteapoptosis⑤EnzymesthatparticipateinDNArepair(e.g.BRCA)肿瘤抑制基因与癌变◆RB基因是成视网膜细胞瘤易感基因，RB基因转录产物约4.7kb，表达产物为928个氨基酸组成的蛋白质，分子质量约105kDa，称为P105-RB。◆一般认为RB蛋白在控制细胞周期的信息系统中起关键作用，脱磷酸化的RB具有抑制细胞增殖的活性，是RB的活性形式。肿瘤抑制基因与原癌基因突变对细胞的影响p53概述•P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。该基因编码一种分子质量为53kDa的磷酸化蛋白质，命名为P53。•抑癌基因,存在于17号染色体的短臂上•编码蛋白：393氨基酸•在细胞的活动过程扮演重要的角色，如作为转录因子•在大多数肿瘤中失活，原因：TP53基因突变，或病毒蛋白或其他蛋白结合到P53蛋白上p53发现历史•1979发现•1983定义为癌基因•1988把野生类型定义为抑癌基因•1989发现了肿瘤中存在p53突变•1999文献描述了10000例突变•2001描述了大于16000例突变p53：多种压力形式的感受器p53功能•DNA损伤时，在G1-S期捕获细胞•调节细胞凋亡p53突变•突变概况•突变统计•p53体细胞突变发生再大部分散发肿瘤中，频率从20%到60%；•p53突变也可以通过遗传传递给下一代，表现出易患多种癌症，如Li-Fraumeni综合症(LFS)；•目前已发现1700多种不同的突变种类。突变概况突变统计•突变集中于4－9外显子•在肿瘤中有很高的突变频率（20-60％）•CpG区域经常发生突变,以GC－TA最多•存在发生频率很高的突变，称为热点突变不同肿瘤中p53的突变不同肿瘤中p53的突变最常见的p53突变P53与肿瘤发生引起遗传改变的方式•1)DNA点突变DNApointmutations•2)DNA大片段改变AlterationsoflargeramountsofDNA•①染色体转位Translocations.•②染色体倒位Inversions•③重复/缺失Duplications/Deletions.•④非整倍型变化Aneuploidy.leukemia肿瘤基因的其他改变•基因扩增•抑癌基因的杂合性丢失(LOH)原癌基因激活成癌基因结肠癌恶性转变的多步发展过程病毒癌基因与癌的诱发◆细胞癌基因(cellularoncogene，c-onc)由细胞原癌基因突变而来；◆病毒癌基因(viraloncogene，v-onc)大约已经鉴定了100多种不同的癌基因，它们中的大多数属于RNA肿瘤病毒基因组中的基因。RNA肿瘤病毒癌基因起源的假说模型13.4肿瘤的表观遗传学改变DNA甲基化DNA的某些碱基加上额外的甲基(-CH3)，通常在CpG岛的C上，大约一半的基因的启动子区和第一个外显子区存在CpG岛。DNA甲基化与特定区域的基因失活有关。在肿瘤细胞中基因组的甲基化图谱通常有很大变化.存在低甲基化（hypomethylation）和超甲基化现象。组蛋白乙酰化指组蛋白被乙酰基修饰(-CH3CHO)，乙酰化导致DNA与组蛋白相互作用松弛，从而使基因表达增加。该过程是一个可逆的过程，被两种酶修饰，组蛋白乙酰化转移酶(HATs),和组蛋白去乙酰酶(HDACs).这两种酶的活性影响到组蛋白乙酰化水平，从而与肿瘤的发生有关。13.5.癌细胞中基因表达谱的异常改变由于癌细胞具有异质性，不同类型的癌细胞甚至同一类型不同个体的癌中，基因表达谱不同，而表达谱与特定个体的肿瘤发生相关，这些诧异表达的基因可以作为潜在的诊断靶或药靶。13.6肿瘤诊断与检测•(1)影像技术•(2)Tumorbioma肿瘤诊断靶•(3)癌的早期诊断1)蛋白靶标检测2)RNA水平的表达谱检测3)遗传检测13.7肿瘤治疗(1)传统治疗：手术切除，化疗，放疗(2)肿瘤治疗的新策略1)免疫治疗(Passiveimmunotherapy,activeimmunotherapy)2)基因治疗3)癌基因活性的抑制4)阻止血管生成（VEGF,thrombospondin)易瑞沙等靶向药物疗效的靶标分型易瑞沙和塔西法是特异性的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，因而这类药物的靶标为EGFR。在NSCLC中，EGFR主要表达在鳞癌（阳性率约80％）和一部分腺癌（阳性率30％－50％），其中鳞癌多见于男性和吸烟者，但临床研究显示，易瑞沙和塔西法的受益人群主要是女性、腺癌和非吸烟者。因此，癌细胞表面EGFR阳性表达并不预示治疗有效•EGFR外显子19和21基因突变具有直接诱发细胞癌变的作用。•美国学者Riely等进一步比较了外显子19和21基因突变与预后的关系，在34例接受易瑞沙（12例）和塔西法（22例）治疗的NSCLC病人中，所有EGFR突变者的中位生存期为20个月，其中外显子19突变者的生存期显著高于外显子21突变（34个月vs.8个月，P=0.01）。•从上述研究可以得出以下结论：•（1）突变型EGFR是易瑞沙和塔西法的药物靶标；•（2）EGFR外显子19突变者是易瑞沙和塔西法的主要受益人群。