复旦药物分析课件01药品质量研究的内容与药典概况

一、药品质量研究的目的二、药品质量研究的主要内容三、药品质量标准的分类四、中国药典的内容与进展主要内容第一章药品质量研究的内容与药典概况五、主要外国药典简介六、药品检验与监督药品质量标准系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏运输条件等所制订的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。药品标准内容介绍药品标准包括以下内容：【药品名称】【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】【类别】【制剂和贮藏】第一节药品质量研究的目的药品质量取决于药物自身的疗效、毒副作用及药物的纯度和含量。药品质量-制订质量标准全程控制，保证药品安全、有效。药品标准的内含：真伪鉴别、纯度检查、品质要求第二节药品质量研究的主要内容一、质量标准制订的基础药物结构、理化性质、杂质、纯度、稳定性影响药物质量的生产工艺、贮存运输条件药物的生物学特性二、药品质量标准术语国家药品标准组成：凡例、正文、通则凡例-使用药典的基本原则，共性问题的统一规定正文-药品标准通则-制剂通则、通用检测方法、指导原则1.正文2.通则3.药品名称4.制法5.性状6.鉴别7.检查8.含量测定9.类别10.制剂的规格11.贮藏12.检验方法和限度13.标准物质14.计量15.精度度16.试药、试液、指示剂17.动物试验18.说明书、包装、标签二、药品质量标准术语药品名称《中国药品通用名称》(ChinaApprovedDrugNames,CADN)《有机化学命名原则》命名国际非专利药名(InternationalNonproprietaryNames,INN)性状是对药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等的规定鉴别根据药品的某些物理、化学或生物学等特性所进行的试验，以判定药物的真伪检查13对药品的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析含量测定采用药品标准中规定的试验方法，对药品(原料及制剂)中有效成分(ActivePharmaceuticalIngredient,API)的含量进行测定药物的类别系按药物的主要作用与主要用途或学科的归属划分，不排除在临床实践的基础上作其他类别药物使用贮藏系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求16制剂检验方法和限度：方法-药典方法；数据-有效数字；含量未规定上限时-≤101.0%。标准物质：用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、对照提取物、参考品共五类。标准品-用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价计；对照品-化学药品标准物质，按干燥品计；对照药材、对照提取物主要为中药检验中使用的标准物质；参考品用于生物制品检验计量：计量单位、滴定液或试液的浓度、温度、常用比例符号、液体的滴、药筛、乙醇。精确度：称重与量取、恒重、按干燥品计算、空白试验、试验温度试药、试液、指示剂：注意使用要求动物实验：慎用说明书、包装、标签：1、科学性：检测项目、检测方法、合理的判断标准。充分考虑来源、生产、流通及使用各个环节影响药品质量的因素。2、先进性：注重新技术、新方法的应用。应充分反映现阶段国内、外药品质量控制的先进水平。3、规范性：遵照法规，标准符合国家规范4、权威性：法律效力，全过程监控三、药品标准制定的原则四、药品标准研究的内容（一）原料药的结构确证1、样品要求：纯度2、方案制订：关注手性药物、立体异构体、药物晶型3、测定研究：元素分析、UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射、热分析4、参考文献和对照品5、综合解析（二）命名原则1、药物命名的主要原则：中国药品通用名称、国际非专利药名；名称科学、简短、避免暗示等；2、化学原料药的命名原则：3、化学药物制剂的命名原则：4、中药通用名称的命名原则5、生物制品通用名称命名原则（三）药物的性状1、外观与臭味：色泽与外表的感官规定。引湿性：凡药品有引湿性、风化、遇光变色等性质应重点考察，需做引湿性试验；晶型：晶型、细度或制成溶液的颜色对质量有影响时2、溶解度：一定温度或压力下药物在某种溶剂中的溶解情况，常用溶剂水、甲醇、三氯甲烷、酸、碱等。溶解度：25±2℃、每5min强力振摇30s，观察30min溶解度溶质量g(ml)溶剂量(ml)极易溶解11易溶11~10溶解110~30略溶130~100微溶1100~1000极微溶解11000~10000几乎不溶或不溶1100003、物理常数：药物固有的物理性质特征物理常数的测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。构成法定药品质量标准，有熔点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、相对密度、馏程、凝点等。固体熔化成液体的温度、熔融同时分解的温度或在融化时自初熔至全熔的一段温度。熔点难以判断或熔融同时分解的样品应同时采用热分析法测定药典通则0612测定方法共三种方法第一法-易粉碎固体药物测定法第二法-不易粉碎固体药物测定法第三法-凡士林或其他类似物测定法（1）熔点熔点测定是简单而可靠的药物鉴别方法和纯度检查手段定义：一定波长与温度下，偏振光透过长1dm且每1mL含有旋光性物质1g的溶液时测得的旋光度称为比旋度。（2）比旋光度比旋光度可区别药品、检查纯度、测定制剂含量。钠光谱的D线（589.3nm）测定温度20℃±0.5℃供试液澄清测定要求：定义：溶液浓度[c为100ml溶液中所含被测物质的质量（g）]为1%（g/ml）、液层厚度（l）为1cm时的吸光度（A）。是在给定波长、温度、溶剂，单位浓度、单位液层厚度下药品的吸光度。%11cmE（3）吸收系数5台仪器，合适溶剂、高低两种浓度（高浓度A值0.6-0.8；低浓度A值0.3-0.4）、λmax±2nm处测定中国药典---百分吸收系数，可进行药物的鉴别、检查及含量测定（四）药物的鉴别鉴别方法：化学、色谱、光谱、生物学方法方法选择原则：专属、灵敏、简便尽可能采用药典已有方法不同类型方法结合，2-4种原料侧重光谱方法；制剂侧重色谱法指用规定的试验方法来鉴别已知药物的真伪。有效性：质量控制的有效性；制剂的有效性检查。如：难溶性药物，需检查“溶出度”。均一性：检查制剂的均匀程度。如重量差异、含量均匀度等。纯度要求：对药物中的杂质进行检查。安全性：在正常用法下，不应引起不良反应。如异常毒性、热原、降压物质等，大都采用生物检定法检查。（五）药物的检查关于药品安全性、有效性的质量控制指标药物的纯度检查：对药品中所含的杂质进行检查和控制。以使药品达到一定的纯净程度而满足用药的要求。杂质：按规定的工艺和规定的原辅料生产的药品中，有其生产工艺或原辅料带人的杂质，或在贮存过程中产生的杂质，不包括变更生产工艺或原辅料而产生的其他杂质，也不包括掺入或受污染的外来物质。杂质检查：检查项目、检查方法及杂质限度药物制剂质量一致性评价一致性评价包括：质量一致性评价和药效一致性评价质量一致性评价：试验制剂与参比制剂在不同溶出介质中的溶出度进行一致性评价。溶出介质：至少三种pH条件的溶出曲线（pH1.2；pH4.5；pH6.8）溶出曲线相似性比较：相似因子法（六）药物含量（效价）测定1、含量测定方法选取原则：化学原料药首选容量分析法；制剂首选色谱法；酶类药物首选酶法；研发的新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。2、含量测定方法的验证：实验室要求；分析方法验证（准确度、精密度等效能指标）3、含量限度的制定：原料药（按干燥品计）一般大于等于98.5%；制剂按标示量的百分含量计。具体限度值根据剂型、剂量等确定。（七）、贮藏选择合适的贮藏条件，以避免或减缓药品在正常的贮存期限内的质量变化。药品的贮藏要求及有效期的设定，主要通过其内在质量和稳定性试验研究确定。根据研究结果确定相对应的贮藏条件。五、药品稳定性试验原则和内容稳定性-药物保持理化性质和生物学特性不变的能力。实验目的：考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间变化的规律，为药物生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时建立药品的有效期。（一）、稳定性试验的分类与供试品的要求稳定性试验包括影响因素试验、加速试验及长期试验1、影响因素试验一批供试品，加速和长期试验三批供试品。2、原料药与制剂需满足规模要求3、质量标准与研究时一致4、加速试验和长期试验的包装与上市产品应一致。5、方法需经一系列验证。（二）、稳定性试验的内容稳定性试验内容根据药物结构、剂型等进行选择。原料药主要有性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性，以及根据品种性质选定的考察项目。制剂的实验内容一般有性状、含量、有关物质及与剂型相关的检查项目如片剂的溶出度或释放度等。稳定性试验重点考察降解产物稳定性试验内容：1、稳定性试验结果的界定：实验结果为包装、贮存、运输条件和有效期的确立，提供依据。原料药的显著变化：所检定的指标不满足药品标准要求。制剂的显著变化：含量较初始值变化了5%；任何降解产物超过标准限度；外观、物理特性、12个剂量单位的溶出度、pH值等不符合规定。2、原料药稳定性试验的内容：影响因素试验：高温试验：60℃；高湿试验：RH90±5%，吸湿增重超过5%，则RH75±5%条件再测；强光照射试验：照度4500lx±500；均为放置10天，并分别于第5天、第10天取样测定；破坏试验：酸、碱、氧化等条件加速试验：40℃±2℃，RH75%±5%放置6个月，于1、2、3、6个月末分别取样测定。30℃±2℃，RH65%±5%或25℃±2℃，RH60%±10%6个月长期试验：25℃±2℃，RH60%±10%放置36个月，于3、6、9、12、18、24、36个月末分别取样测定。3、制剂稳定性试验的内容：影响因素试验：除去外包装，高温试验：60℃；高湿试验：RH90±5%；强光照射试验：照度4500lx±500。均放置10天，并分别于第5天、第10天取样测定。加速试验：40℃±2℃，RH75%±5%放置6个月长期试验：25℃±2℃，RH60%±10%放置36个月配伍稳定性试验：需临时配制成溶液再使用的药物制剂，以防止沉淀、分解等。1、试验样品的制备：各种破坏条件使药物部分降解，一般主成分含量下降5%~20%；复方制剂各组分分别、合并测定2、分析条件的建立：通常采用多种色谱条件或色质联用确证主成分或某些特定杂质；3、试验方法的验证：验证方法的专属性、定量准确性、灵敏度、耐用性等进行验证（三）、稳定性试验的分析方法与要求（一）质量标准项目确定的一般原则1、化学原料药质量标准中的项目：名称、结构式、分子式、分子量、含量限度、性状、理化性质、鉴别、检查、含量测定、类别、贮藏、制剂、有效期等。2、化学药物制剂质量标准中的项目：名称、含量限度、性状、鉴别、检查、含量测定、类别、规格、贮藏、有效期等。3、其他药物质量标准中的项目：中药、生物药物的特殊项目。六、药品标准的制订与起草说明（二）质量标准限度确定的一般原则考虑药物的安全性、有效性，并兼顾测定误差。根据药物结构、杂质毒性、药物稳定性等确定限度（三）、质量标准的格式和用语：按现行版药典要求（四）、质量标准的起草说明：对质量标准的注释，对项目列入、不列入标准的原因说明。包括内容有名称、概括、制法、标准制定的理由、与已有标准的对比、其他需说明的内容等。质量标准伴随终身，随着生产水平提高，分析技术发展，标准相应提高。新药申请、申请药品注册、上市药物再评价等均需质量标准七、药品标准制订工作的长期性（一）国家药品标准：法定药品标准国家药品标准：国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法及生产工艺等技术要求。1、药品注册标准：不得低于《中国药典》的规定2、临床试验用药品标准：3、监测期药品标准：新药（二）企业药品标准严禁生产、销售假冒伪劣药品第三节、药品质量标准的分类《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，由国家药品监