复旦药物分析课件06芳酸类非甾体抗炎药物的分析

第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析本类药物多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧酸结构。根据芳基和羧酸的取代位置及芳基上的取代基的不同，可分为水杨酸类、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯乙酸、芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并噻嗪甲酸等六类。结构特点：游离羧基和苯环、酯基等。一、典型药物与结构特点第一节、典型芳酸类非甾体抗炎药物结构与性质HNONaClClOCOOHOHCOOHOCOCH3双氯芬酸钠NOCH3ClMeOOHO吲哚美辛水杨酸阿司匹林布洛芬NHCOCH3OH对乙酰氨基酚二、主要性质1、酸性：游离羧基pka=3～6，芳酸酸性强；脂肪酸较弱2、水解性：酯基、酰胺基3、吸收光谱特性：含共轭体系4、基团或元素特性第二节、鉴别试验（一）与三氯化铁反应1、水杨酸及其盐OHCOOH6+FeCl312HClO-COO-2Fe3Fe+反应条件：弱酸性（pH46）反应现象：紫堇色2、阿司匹林需加热水解后与FeCl3反应方法：取本品0.1g煮沸放冷加水10ml加FeCl31dOCOCH3COOH+H2O12HClO-COO-2Fe3Fe+OHCOOH+CH3COOHOHCOOH+FeCl3显紫堇色3、酚羟基反应药物中若具有酚羟基结构，可与FeCl3作用显蓝紫色。如对乙酰氨基酚：取药物适量加水溶解，滴加三氯化铁试液，即显蓝紫色。二、缩合反应二苯甲酮结构，在酸性条件下与二硝基苯肼缩合生成橙色偶氮化合物。+NO2NH-NH2NO2OHNHCOCH3Ar-NH2NaNO2+HClAr-N2+Cl-OHOH-OHAr-N=N三、重氮化-偶合反应对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚硝酸钠液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚偶合产生橙红色沉淀。四、其他反应1.水解反应：阿司匹林与碳酸钠试液反应反应现象：水杨酸白色沉淀析出，并产生醋酸的臭气COOHOCOCH3+Na2co3COONaOH+CH3COONa+CO2COONaOH+H2SO4OHCOOH+Na2SO42CH3COONa+H2SO42CH3COOH+Na2SO42.特征元素的反应1、氯元素的反应：硝酸银白色沉淀2、硫元素的反应：分解产生硫化氢，遇醋酸铅黑色沉淀五、光谱法1、紫外吸收光谱：max、min、吸光度法、吸光度比值法2、红外吸收光谱法六、色谱法1、薄层色谱法2、高效液相色谱法第三节、有关物质与检查（一）阿司匹林（ASA）合成工艺：OHCOOH+(CH3CO)2OH2SO470~75OCOCH3COOH+CH3COOH特殊杂质：游离水杨酸、醋酸苯酯、水杨酸苯酯、水杨酰水杨酸、水杨酸酐、乙酰水杨酸酐等（二）阿司匹林中游离水杨酸与有关物质检查1、游离水杨酸（SA）----特殊杂质（1）来源：①生产过程乙酰化不完全（未反应SA）②贮存不当水解而产生的SA（2）检查原理(中国药典2005方法)：阿司匹林+硫酸铁铵不反应水杨酸+硫酸铁铵紫堇色与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较不得更深。2015版方法：HPLC法2、有关物质：HPLC法第四节、含量测定一、原料药测定法（一）、直接滴定法：阿司匹林、布洛芬、萘普生等（1）：原理利用游离羧基的酸性，以标准碱滴定液直接滴定。（2）：方法：滴定液：NaOH(0.1mol/L)溶剂：中性乙醇指示液：酚酞3）注意事项：A采用中性乙醇做溶剂的目的：①易于溶解样品②防止本品水解B滴定过程中不断振摇目的：防止局部碱度过大而促使其水解。C采用酚酞作指示剂：药物是弱酸，用强碱滴定时，化学计量点偏碱性，故选用在碱性区域变色的酚酞。（二）、返滴定法美洛昔康含有与羰基共轭的烯醇式羟基，具有羧酸性质，显酸性。可用氢氧化钠滴定。但由于溶解度的限制需使用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，用盐酸滴定液回滴剩余的碱。需做空白（三）、水解后剩余量滴定法酯结构在碱性溶液中水解，加入定量过量的氢氧化钠滴定液，加热使药物水解，过量氢氧化钠用硫酸滴定液回滴。需作空白。如USP（37）-NF（32）、BP中阿司匹林的测定二、药物制剂分析法（一）、两步滴定法（1）适用范围：阿司匹林片剂采用本法原因：①消除片剂中稳定剂干扰（枸橼酸或酒石酸）②消除水解产物干扰：阿司匹林片在贮存过程水解产生水杨酸和醋酸（2）测定：第一步：中和精密称取片粉酚酞指示剂迅速滴至粉红色加中性乙醇溶解NaOH滴定液酒石酸等稳定剂、SA、ASA均成为相应钠盐第二步：水解中和后供试品液水浴加热加定量过量NaOH(0.1mol/l)第三步：测定用H2SO4滴定液(0.05mol/l)滴定剩余的碱。滴定结果用空白试验校正每1mlH2SO4滴定液(0.05mol/l)滴定液相当于18.02mg的C9H8O4（3）含量计算：标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。用标示量的百分值来控制制剂含量。公式通则为：标示量％＝=实际测得含量×100％标示量VFT平均片重×100％称样量标示量例：取标示量为0.3g的阿司匹林片10片，称出总重为3.5840g，研细后称取0.3484g，按药典方法用两步滴定法测定其含量，消耗硫酸滴定液（0.05015mol/l）23.84ml，空白试验消耗该硫酸滴定液39.88ml，求阿司匹林的含量为标示量的多少？（99.41%）（二）、紫外-可见紫外分光光度法1.直接紫外-可见紫外分光光度法部分本类药物制剂采用此法。溶解过滤后对照法测定。2.柱分配－紫外分光光度法适用：片剂、胶囊、栓剂特点：能分离杂质，同时测定ASA、SA固定相：碳酸氢钠；洗脱液：氯仿λmax=280nm测定吸收度，计算含量3、高效液相色谱法ChP2015收载的典型芳酸类非甾体抗炎药物制剂大多采用离子抑制-反相HPLC法测定，外标法计算含量。