复旦药物化学课件07镇痛药

1“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材1第七章镇痛药Analgesics2“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材镇痛药定义2镇痛药：作用于痛觉中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂。本类药物又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcoticanalgesics）。---不影响意识---不影响触觉和听觉---不干扰神经冲动的传导管制药品，毒品（吗啡，可卡因，大麻，冰毒）珍爱生命，远离毒品！！！3“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材镇痛药分类3按作用机制：•阿片类镇痛药：主要作用于中枢神经系统（CNS）的阿片受体•非甾体抗炎药（NSAID）：主要作用于外周神经系统按来源分类：•阿片生物碱如吗啡（天然，类似物）•合成镇痛药（哌替啶，芬太尼，美沙酮）4“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第一节吗啡及其衍生物MorphineanditsDerivatives4一、阿片生物碱类阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。5“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材阿片的主要成分5•吗啡Morphine（9-17％）•可待因Codeine（0.3－4％）•蒂巴因Thebaine（0.1－0.8％）•那可丁Nacotine（2－9％）•罂粟碱Papaverine（0.5－1％）6“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的发展历史6•1805年首次分离纯化。•1847年确定分子式为C17H19NO3。•1923年阐明结构。•1952年首次完成化学合成。•1968年确定绝对立体构型。7“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的结构和命名7（5α,6α）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇吗啡8“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的立体结构8吗啡环的编号吗啡的T-型立体构象左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B／C环呈顺式，C／D环呈顺式，C／E环呈反式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。9“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的理化性质9理化性质：吗啡的烯丙醇和氧桥结构使得吗啡对酸性条件比较敏感。当吗啡在酸性条件下加热时，6-位羟基和14-位氢处于反式易发生脱水，随后与D环发生分子内重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine）。吗啡阿扑吗啡10“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的理化性质10理化性质：吗啡在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。伪吗啡N-氧化吗啡11“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的临床应用11临床应用：μ受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。可引起呕吐、呼吸抑制等不良反应，连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。解救：使用过量可用纳洛酮解救。12“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材12二、早期对吗啡的结构修饰OOHHONHHHH3CC7814醇羟基双键氢原子叔氨基酚羟基13“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材13RR'CH3H可待因C2H5H乙基吗啡HCH3异可待因COCH3COCH3海洛因RR'HH氢吗啡酮HOH羟吗啡酮CH3H氢可酮CH3OH羟考酮14“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材基于蒂巴因的改造14蒂巴因埃托啡二氢埃托啡15“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二氢埃托啡15二氢埃托啡的镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大。16“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材16吗啡结构中的N-甲基换成N-烯丙基，或N-环丙甲基，或N-环丁甲基，则导致吗啡对受体的活性作用发生逆转，由激动剂转为拮抗剂。纳洛酮纳曲酮17“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡及类似物的构效关系1718“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第二节合成镇痛药SyntheticAnalgesics18（一）吗啡烃类及苯并吗喃类（MorphinaneandBenzomorphane)（二）哌啶（Piperidines）（三）氨基酮类（Aminoketones）（四）其他类19“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材（一）吗啡烃类及苯并吗喃类（MorphinaneandBenzomorphane)19吗啡烃(morphinane)是吗啡分子去除呋喃环后的衍生物，其立体结构与吗啡相同。RHN-甲基吗啡喃OH左菲诺C9,C13和C14的绝对构型与天然吗啡相同，B／C环顺式，与吗啡构象相似左啡诺的构象20“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡烃类20布托啡诺是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小21“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材苯吗喃类（Benzomorphane）21RCH2CH2C6H5非那佐辛CH2CH=C(CH3)2喷他佐辛(CH2)3COC6H5-p-F氟痛新•喷他佐辛，为κ受体激动剂，为μ受体弱拮抗剂•非那左辛，为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍•氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用22“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材喷他佐辛（Pentazocine）22化学名为(2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇，(2R*,6R*,11R*)1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2butenyl)-2,6-Methano-3-benzazocin-8-ol，又名镇痛新。作用：为混合的激动-拮抗剂。属拮抗性镇痛药。对κ受体为激动剂，对μ受体为弱拮抗剂，镇痛作用约相当吗啡的1／6。特点：口服给药由于首过效应，生物利用度低。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。23“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材喷他佐辛的合成2324“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材（二）哌啶（Piperidines）244-苯基哌啶类哌替啶哌替啶为典型的μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l／6～l／8，作用时间较短。吗啡25“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材25阿法罗定作用与吗啡相当倍他罗定作用是吗啡的5倍匹米诺定阿尼利定26“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材264-苯氨基哌啶类芬太尼芬太尼的构象芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。27“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材27阿芬太尼舒芬太尼卡芬太尼瑞芬太尼羟甲芬太尼芬太尼类似物28“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材28名称ED50(mg/kg)相对强度LD50(mg/kg)治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.41000029“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）29盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）化学名称：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。作用：为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的1/10，作用维持时间较短，可用于各种创伤性疼痛及平滑肌痉挛引起的内脏剧痛，也可用于麻醉前给药以起镇静作用。不良反应：与吗啡相比较轻，有成瘾性不宜长期使用。30“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材哌替啶的代谢30哌啶酸去甲基哌啶去甲基哌啶酸31“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材哌替啶的合成3132“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）32化学名称：N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐作用：具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。应用：临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。临床上用于癌症等止痛。33“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材枸橼酸芬太尼的合成3334“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材（三）氨基酮类（Aminoketones）34美沙酮美沙酮活性构象哌替啶构象左旋体镇痛作用强，为μ受体激动剂，作用与吗啡相当35“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）35盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名称：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。又名：芬那酮(Phenadone)、阿米酮(Amidone)。作用：镇痛作用比吗啡、哌替啶稍强，成瘾性等副作用也相应较小，适用于各种原因引起的剧痛。特点：与吗啡比较，具有作用时间较长、不易产生耐受性、药物依赖性低的特点。36“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材美沙酮的合成36异美沙酮美沙酮37“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材（四）其他类37氨基四氢萘类地佐辛（Dezocine，Dalgan）作用：为混合型激动-拮抗剂。分子中有伯胺结构，其它非肽类阿片样镇痛药均含叔胺结构。地佐辛镇痛作用与吗啡相当。应用：临床用于中度至重度疼痛止痛。38“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材38环己烷衍生物曲马朵（Tramadol)化学名称：2-［（二甲氨基）甲基]-1-（3-甲氧苯基）环己醇。作用特点：μ受体激动剂。其镇痛作用仅被阿片受体拮抗剂纳洛酮部分抑制。手性：临床用外消旋混合物，（+）-曲马朵为μ受体选择性激动剂并主要抑制5-HT重摄取，（-）-曲马朵主要抑制去甲肾上腺素重摄取，两者的作用对（±）-曲马朵的镇痛作用有协同性和互补性。39“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第三节阿片受体和阿片样物质OpiateReceptorandOpiate-LikeSubstances39一、阿片受体及其晶体结构（OpiateReceptorandItsCrystalStructure）µ受体d受体µ2亚型µ1亚型调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点控制呼吸抑制作用等吗啡等d2亚型d1亚型成瘾性小，镇痛作用也不明显肽类k受体k2亚型k1亚型镇痛作用介于µ和k之间，有致焦虑作用喷他佐辛等40“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡受体活性部位模型41（1）一个负离子部位；（2）一个适合芳环的平坦区；（3）一个与哌啶环相适应的凹槽部位；（4）一个氢键接受部位。41“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材42Nature2012,485,327-3342012年是阿片受体研究历史上的具有里程牌意义的一年，自然杂志（Nature）在同一期分别报道了四种阿片受体亚型与拮抗剂所形成的共晶体的单晶结构。这些晶体结构信息的披露首次为阿片药物与受体之间的作用模式提供了昀直接的证据。阿片受体晶体结构42“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二、阿片样物质（Opiate-LikeSubstances,OLS）43Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly20253031强啡肽Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln15101517β-内啡肽Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser蛙皮啡肽Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu亮氨