复旦药物化学课件03药物设计的基本原理和方法

1“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第三章药物设计的基本原理和方法2“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材先导化合物p先导化合物（leadcompound），简称先导物，又称原型物；p先导化合物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。因先导化合物存在的某些缺陷，如活性不够强，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等。3“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材一、先导化合物发现的方法和途径4“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材1、从天然产物活性成分中发现先导化合物p植物来源5“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p微生物来源H3CCH3OOHOHCH3HHH3COONCOOHOHOHFH3CCH3洛伐他汀氟伐他汀6“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p动物来源NHNNNNNHOONHOONHOONHNHOOOOOHNHNHNH2ONH2NCOOHOHSCH3HNHONHOOCCH3OOH3C卡托普利伊那普利从巴西毒蛇的毒液中分离出的九肽替普罗肽（Teprotide）7“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p海洋生物来源p海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。OH3CCH3H3COOCH3CH3ONNCH3OOOHOHOCH3OHHOOOOOHOCH3CH3H3COHOHHOOOCH3H3COOCH3OHOH3COH3CHHH3COHEleutherobinBryostatins8“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材2、通过从分子生物学途径发现先导化合物NH2COCOO-卡托普利COOCNCOO-琥珀酰脯氨酸HNHNR1COO-OR2OR3ZnXHXH空穴1空穴2空穴2空穴1CH2CH2Zn静电氢键静电氢键四面体过渡态四面体过渡态CH3HS血管紧张素I的C末端三个氨基酸与ACE的作用模型O四面体过渡态空穴1空穴2静电氢键XHZn从ACE天然底物结构出发设计及优化其抑制剂从分子生物学发现先导化合物的方法又被称为基于结构的药物设计(Structure-BasedDrugDesign)。9“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材3、通过随机机遇发现先导化合物OHHNCH3CH3HOHOOHHNCH3CH3ClClHNCH3OHCH3ONHCH3OHCH3异丙肾上腺素3,4-二氯肾上腺素丙萘洛尔普萘洛尔10“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材4、从代谢产物中发现先导化合物百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药百浪多息磺胺P-450酶11“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材5、通过从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药异烟肼(Isoniazid)异丙烟肼(Iproniazid)12“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材6、从药物合成的中间体中发现先导化合物NCH3NCOOHNCHONHNNH2OH2NNHNH2SNNNHNH2S异烟肼异烟醛异烟醛硫代缩氨脲13“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材7、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物p利用计算机辅助药物筛选，又称为虚拟筛选（Virtualscreening），对数据库进行搜索发现有可能成为先导物的化合物。描述符计算机数据库类药筛选药代性质筛选毒性筛选结构新颖性筛选与受体对接目标物虚拟筛选的操作过程14“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二、先导化合物的优化15“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p先导化合物的优化（LeadOptimization）的目的是针对先导化合物存在的一些缺陷，进行合理的结构修饰，使其具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱，昀终获得有价值的新药。16“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材1、烷基链或环的结构改造p同系物p药物设计中可以采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。p对单烷基，同系物设计方法是：R－X→R－CH2－X→R－CH2－CH2－X等等。p对环烷烃化合物，同系物的设计方法是：(CH2)nX(CH2)n+1X17“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p插烯原理p对烷基链作局部的结构改造另一个方法是减少双键或引入双键，称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的结构。p当含双键的母体化合物表达为：pA－E1＝E2，双键E1＝E2与A原子相连。p插烯后的化合物表达为：A－B1＝B2－E1＝E218“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p环结构的变换p药物结构中往往含有环系，对其进行结构修饰的方法很多。比如将环消除，环的缩小或扩大，开环或闭环等等。p（1）环的分裂变换。对于结构复杂，环系较多的先导物进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。将先导物的不同环系分别剖裂，是一种常用的方法。19“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p（2）开环和闭环。这种修饰方法在是依据分子的相似性，设计开环和闭环的类似物。NHHNNClClH3CNHHNH3CNClCl可乐定可乐定开环衍生物OCOOHOCOOHCH3OCOOHOCOOHX(a)(b)(c)(d)X=O,S,SO,SO2酮洛芬的闭环修饰思路20“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p官能团的改变p对相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化合物的一个手段。NOCH3H3CHNCHHOCH3OOHCHSCH3OHOHNCH3OOHOHOHSCH3CHHNHCClCH3OHH3C林可霉素克林霉素21“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材2、生物电子等排p电子等排体（isosteres）指具有相同原子数和价电子的原子或分子，如N2和CO2有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具有相同性质。p广义电子等排体：提出氢化物取代规律，认为具有相同价电子的原子或原子团，如-CH3、-OH和-NH2，-CH2-和–O-互为电子等排体。p生物电子等排体体（bioisosteres）是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。p广义的等排体概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。22“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材经典的生物电子等排体，是以氢化物置换规则为基础，从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。生物电子等排非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或拮抗的活性。昀常见的相互替代可具有相似活性的基团有-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-，-CH2-等。23“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材NCPAs，，，SON药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr-t-Bu二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等价体环类其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR24“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材•用生物电子等排体原理设计优化先导化合物，具有以下一些特点：•第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。•如N－甲基四氢吡啶甲酸甲酯，3位是脂肪链状化合物，具有抗炎活性。它的3位杂环衍生物具有相同的抗炎活性。NCH3OCH3ONCH3ONNRN-甲基四氢吡啶甲酸甲酯1,2,4-噁二唑-5-（N-甲基四氢吡啶）衍生物25“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材•第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物，例如尿嘧啶5位的H，以其电子等排体F替代，得到抗肿瘤药氟尿嘧啶。第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑毒性明显下降。尿嘧啶氟尿嘧啶硫马唑依索马唑26“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材•第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或－CH2－替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间NXOR2COOHOCH3ClR1R2X头孢西丁氯碳头孢拉他头孢SOCH2NHR1OSONH2OCOOHNNNNSCH3NH2HO27“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材3、前药原理p前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。p前药有两大类：p一类是载体前体药物（carrier-prodrug）；p另一类是生物前体药物（bioprecursors）：生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢，而产生活性物质。28“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材载体前药p载体前体药物是通过共价键，把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的原药＋暂时结合的载体部分原药＋暂时结合的载体部分共价键化学合成体内代谢前药29“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材前药的特征p前药应无活性或活性低于原药。p原药与载体一般以共价键连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程。p一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。前药设计的中心问题是选择恰当的载体，并根据机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使在生理条件下能释放原药。30“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材前药修饰的目的和作用提高药物对靶部位作用的选择性改善药物在体内药代动力学过程降低毒副作用提高化学稳定性，水溶性等提高生物利用度延长作用时间前药设计31“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材生物前体药物p生物前体药物（bioprecursors）大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢，而产生活性物质。SH3COOFCOOHCH3体内还原酶SH3CFCOOHCH3舒林酸32“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材4、软药p软药（softdrug）是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人们人为设计的可预料的和可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物，软药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。p在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位。(H3C)3NN(CH3)32Br十烃季铵2ClCH2COOHCH2COOH2HOCH2CH2N(CH3)3+氯琥珀胆碱N(CH3)3OO(H3C)3NOO33“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材5、硬药p硬药（harddrug）是指有活性的药物，在体内很难代谢和排出体外。p一些硬药在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。OOCH3OCH3HOH3COHOOHOCH3HOOH前列地尔米索前列醇34“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材6、孪药p孪药（twindrug）是将两个相同或不同的