复旦药物化学课件06神经退行性疾病治疗药物

1“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第六章神经退行性疾病治疗药物(DrugforNeurodegenerationDisorders)2“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Ø神经退行性疾病:一类原发性神经元退行性病变或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病;Ø主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。Ø随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。3“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第一节抗帕金森病药(Anti-Parkinson’sDiseaseDrugs)u帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）,又称震颤麻痹，是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。u临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。4“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Ø受物理、化学等因素影响,患者黑质致密区多巴胺能神经元严重受损，导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足；Ø多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，产生肌张力亢进等运动障碍；Ø神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶,一氧化碳、锰、二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。u病因一、作用机制(Actionmechanism)5“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材u治疗方法－对症治疗通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失:Ø增加脑内多巴胺的合成；Ø刺激突触前多巴胺的释放；Ø直接激动多巴胺受体；Ø减少突触前多巴胺的再摄取；Ø减少多巴胺的分解。6“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材根据作用机制的药物分类Ø作用于多巴胺能神经系统的药物(Agentsondopaminergicneuralsystem)Ø谷氨酸受体拮抗剂（NMDAreceptorantagonists）Ø腺苷受体A2A抑制剂(AdenosinereceptorA2Ainhibitors)Ø辅助治疗药:抗胆碱药、5-羟色胺激动剂、抗抑郁药。7“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二、作用于多巴胺能神经系统的药物(Agentsondopaminergicneuralsystem)1.多巴胺受体激动剂(Dopaminereceptorstimulants)Ø选择性激动多巴胺受体，特别是选择性激动多巴胺D2受体，从而改善患者症状。Ø麦角生物碱类和非麦角生物碱类,后者对多巴胺受体选择性强，耐受性好。8“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材NHNOHNCH3HBrNONOCH3H3COHOHCH3CH3NHNHSCH3CH3HNHNOHNCH3HNONOCH3H3COHOHCH3CH3äåÒþͤ£¨bromocriptine£©¶ÔD1ÊÜÌåÇá΢Þ׿¹£¬¼¤¶¯D2ÊÜÌå¸ÄÉÆÍíÆÚÅÁ½ðÉ-²¡µÄ²¡²Ð£¬¼õÉÙÔ˶¯¹¦ÄÜÕÏ°-¦Á-¶þÇâÂó½ÇÒþͤD1ÊÜÌ弤¶¯¼Á£¬D2ÊÜÌ岿·Ö¼¤¶¯¼ÁÄÍÊÜÐԺã¬ÊÊÓÃÓÚÇá¡¢ÖжÈPD»¼ÕßÅà¸ßÀûÌØ£¨pergolide£©D1ÊÜÌ岿·Ö¼¤¶¯¼Á£¬D2ÊÜÌåÍêÈ«¼¤¶¯¼Á£¬³¤Ð§,×÷ÓÃÇ¿£¬¼ÁÁ¿µÍu麦角生物碱类麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道。9“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材u非麦角生物碱类--阿扑吗啡OHHONH2OHHONH2多巴胺(trans-α旋转异构体)多巴胺(trans-β旋转异构体)NHOHHOCH3°¢ÆËÂð·È£¨apomorphine£©阿扑吗啡,强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因:多巴胺有多种构象，包括trans-α和trans-β构象，且以trans-α旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于多巴胺的trans-α构象。10“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材u非麦角生物碱类--盐酸罗匹尼罗Ø化学名:4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐Ø强效选择性、D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性,持续时间较短。11“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材罗匹尼罗的合成:12“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材u非麦角生物碱类--盐酸普拉克索Ø化学名:(S)-N6-丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺二盐酸盐一水合物Ø高选择性作用于多巴胺D2受体，且对DA神经有保护作用，可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用治疗晚期症状。13“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材盐酸普拉克索的合成:14“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材2．多巴胺替代物（Dopaminereplacers）Ø多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的作用，但碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，不能直接供药用。Ø其生物前体左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改进PD病患者的状况。L-多巴多巴胺NH2HOHOCOOHHONH2HOL-°±»ùËáÍÑôÈøÄÔÄÚ15“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材左旋多巴（levodopa）Ø化学名:(S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸，别名L-多巴（L-dopa）。Ø具邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金属离子可加速其变化；注射液常加L-盐酸半胱氨酸作抗氧剂。Ø与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，可减小其外周代谢,显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不良反应。16“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材3．影响多巴胺代谢的药物（Drugsaffectingdopaminemetabolism）Ø抑制影响多巴胺体内代谢酶--MAO-B、COMT和多巴胺β-羟基化酶，降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑内多巴胺水平，对帕PD病具有治疗作用。Ø单胺氧化酶-B抑制剂CH3NH3CCHHHNCH˾À´¼ªÀ¼£¨selegiline£©¸ßÑ¡ÔñÐÔMAO-B·Ç¿ÉÄæÒÖÖƼÁ¾ßκ͵Ŀ¹ÅÁ½ðÉ-²¡×÷ÓÃÀ×ɳ¼ªÀ¼£¨Rasagiline£©¶þ´ú¸ßÑ¡ÔñÐÔMAO-B·Ç¿ÉÄæÒÖÖƼÁÔçÆÚPDµÄÒ»ÏßÖÎÁÆÓÃÒ©17“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Ø儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂OCH3HOHONO2HOHONO2CNONCH3CH3¶÷Ëû¿¨Åó£¨entacapone£©¿ÉÄæ¡¢ÌØÒì¡¢Ö÷Òª×÷ÓÃÓÚÍâÖܵÄCOMTÒÖÖƼÁ,Óë×óÐý¶à°ÍÖƼÁͬʱʹÓá£Íп¨Åó£¨tolcapone£©Ñ¡ÔñÐԺͿÉÄæÐÔµÄCOMTÒÖÖƼÁÔ-·¢ÐÔÅÁ½ðÉ-²¡µÄ¸¨ÖúÖÎÁÆ根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性十分重要。18“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材三、NMDA受体拮抗剂(NMDAreceptorantagonists)Ø谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体--NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。NH2CH3CH3ÃÀ½ð¸Õ£¨Memantine£©·Ç¾ºÕùÐÔNMDAÊÜÌåÞ׿¹¼Á¿É¼õÉٹȰ±ËáµÄÉñ¾-¶¾ÐÔ×÷ÓÃ×÷ÓÃÈõ£¬Ñ¡ÔñÐԲС¼ÁÁ¿Ê±¼´ÓнÏÑÏÖصIJ»Á¼·´Ó¦SNNH2OF3CÀû³ßò£¨Riluzole£©¿ÉÒÖÖƹȰ±ËáÉñ¾-¶¾ÐÔ£¬¼õÂýÔ˶¯Éñ¾-µÄÍË»¯½ø³Ì,ÖÎÁƼ¡Î®Ëõ²àË÷Ó²»¯Ö¢»¼Õß19“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材四、腺苷A2A受体抑制剂(AdenosineA2Areceptorinhibitors)Ø腺苷A2A受体属G蛋白耦联受体,参与调控乙酰胆碱和GABA在纹状体的释放;Ø其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA的作用，补偿PD病人多巴胺D1受体GABA的释放，及多巴胺D2受体神经元抑制引起的DA损失;Ø是近年发展的非多巴胺系统治疗PD的重要靶点。20“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材NNNNH3COH3COCH3OCH3OCH3ÒÁÇú²è¼îÈÕ±¾Ð-ºÍ·¢½Í÷è÷ëÖÆÒ©¹«Ë¾Ñз¢,2013ÄêÔÚÈÕ±¾Ê״λñÅú,Ñ¡ÔñÐÔÏÙÜÕA2AÊÜÌåÞ׿¹¼ÁSNNOOCH3NHNOHCH3OTozadenant选择性腺苷A2A受体拮抗剂,改善PD运动评分与生活质量,Ⅲ期临床试验•抗疟疾药物盐酸甲氟喹具诱发神经系统和精神方面的副作用,•机制的研究发现，其中一个光学异构体有选择性腺苷A2A受体拮抗作用，•经多种结构修饰优化后发现，嘧啶骈噻吩衍生物V-2006是高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂,Ⅲ期临床。CF3NHCF3HONNSH3CCH3SN甲氟喹V-200621“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材五、作用于其它靶点的药物(Agentsonothertargets)Ø抗胆碱药（anticholinergics）Ø5-羟色胺激动剂(5-HTagonists)Ø抗抑郁药（antidepressents）22“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材1．抗胆碱药(Anticholinergicdrugs)Ø抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活性和输出，使纹状体内多巴胺与ACh的消长趋向功能平衡。Ø改善肌张力优于震颤和运动障碍，减轻PD患者的强直和震颤症状，对于有震颤和流涎的病人较为适用，尤适宜PD早期。23“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材NOHHClÑÎËá±½º£Ë÷£¨Benzhexolhydrochloride£©Ñ¡ÔñÐÔ×è¶ÏÎÆ×´ÌåµÄµ¨¼îÄÜÉñ¾-ͨ·£¬»Ö¸´ÅÁ½ðÉ-²¡»¼ÕßÄÔÄÚ¶à°Í°·ºÍÒÒõ£µ¨¼îµÄƽºâ£¬¸ÄÉÆ»¼ÕßµÄÅÁ½ðÉ-²¡Ö¢×´¡£NOH±ÈßßÁ¢µÇ£¨Biperiden£©ÖÐÊ࿹µ¨¼îÒ©,ÖÎÁÆÕð²üÂé±Ô¡¢Ò©ÎïÒýÆðµÄ׶ÌåÍâϵ×ÛºÏÕ÷NOCH3±½ÔúÍÐÆ·£¨Benztropine£©ÖÐÊàÐÔ¿¹µ¨¼î¡¢¿¹×é°·¼°Çá¶È¾ÖÂé×÷ÓÃÓÃÓÚÕð²üÂé±Ô¼°Ò©ÎïÒýÆðµÄ׶ÌåÍâϵ·´Ó¦×ÛºÏÕ÷24“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材2．α２-肾上腺素能受体拮抗剂(α２-adrenergicreceptorantagonists)Ø阻断突触前α２-肾上腺素能受体，提高肾上腺素（去甲肾上腺素）的作用,阻断左旋多巴引起的运动障碍和运动失调。NNHFOONHN非帕美唑(Fipamezole)选择性α2-肾上腺受体拮抗剂,改善脑功能紊乱,降低晚期帕金森症的症状咪唑克生(Idazoxan,亚达唑散)高选择性高α2受体阻断药，治疗帕金森病。25“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材３．抗抑郁药(Antidepressant)Ø帕金森病伴发的抑郁症状发生率达40%～70%;Ø三环类抗抑郁药用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗效果与抗胆碱作用有关，也可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关;Ø单胺氧化酶-A抑制剂具有抗帕金森病作用，但毒性较大。NCH3CH3HNNH2NH2HNNHONOH3C阿米替林苯乙肼异卡波肼反苯环丙胺ONHNF沙立佐坦26“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第二节抗阿尔茨海默病药物(Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs)Ø老年痴呆症:一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。Ø分型:阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴呆。