复旦医学免疫学课件03固有免疫系统（二）

DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY三、固有免疫分子（二）细胞因子细胞因子(Cytokine,ck)是由多种细胞，特别是免疫细胞所产生、具有广泛生物学活性的小分子量蛋白（分子量约8～80kDa）。细胞因子作用的共同特点1、多为小分子（8－30KD)多肽2、高效性（highpotency）细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞因子的生物学作用具有高效性。在体内pM水平即可显示明显的生物学效应。例如：1pg的干扰素能保护100万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染。自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于分泌细胞自身作用于比邻细胞细胞因子作用的共同特点3、作用方式（actionmanners）：IL-44、多效性（Pleiotropy）：细胞因子作用的共同特点BActivationproliferationdifferentiationMastcellproliferationThymuscellproliferation7.拮抗性（Antagonism）：5.重叠性（Redundancy）：6.协同性（synergy）：IL-2、IL-4、IL-5StimulatingtheproliferationoftheBcellsBIL-4+IL-5MoreeffectivelyinducingtheproductionofIgEBIL-4IFN-IL-4interdictstheactionthatIFN-inducesIgexchangesB_+细胞因子作用的共同特点细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程，正常条件下，细胞因子极少储存，适当刺激后迅速合成、迅速释放、迅速发挥作用、迅速降解。8、迅速性（Rapidity）细胞因子以非特异性方式发挥作用，且不受MHC限制。9、非特异性（Non-specificity）细胞因子作用的共同特点细胞因子的分类按产生CK的结构与功能分类白细胞介素(interleukin,IL)集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF).干扰素（interferon,IFN)肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF)趋化因子（chemokine)生长因子(growthfactor,GF)白细胞介素，简称白介素，是指介导白细胞或其他细胞间相互作用的细胞因子。白细胞介素(interleukin,IL)主要由单核／巨噬细胞、T淋巴细胞等所分泌；介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症反应中起重要作用．目前已发现35种以上.重要的细胞因子介绍(IL-1,IL-2)1972年Gery等发现人白细胞培养的上清中含有一种可溶性物质，这种物质可促进小鼠胸腺细胞对植物血凝素(PHA)的有丝分裂反应。起初命名为淋巴细胞激活因子(lymphocyte-activatingfactor,LAF)或内源性热原质(endogenouspyrogen)等，1979年国际统一命名为IL-1。白细胞介素(interleukin,IL)IL-1Mj巨噬细胞IL-1诱导吞噬细胞活化引起炎症及发热刺激T细胞活化刺激B细胞增殖与抗体分泌诱导肝脏急性期应答刺激造血细胞再生白细胞介素(interleukin,IL)IL-11976年Morgan等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持T细胞长期培养，称为T细胞生长因子（Tcellgrowthfactor,TCGF)，1979年统一命名为白细胞介素2（interleukin2,IL-2)。白细胞介素(interleukin,IL)IL-2活化Th1细胞NK细胞IL-2促进细胞增殖，分化，与Ig合成促进增殖、产生细胞因子促进NK细胞的增殖，增强NK细胞活性活化T细胞B细胞巨噬细胞NK细胞活化巨噬细胞，促进IL-1的分泌白细胞介素(interleukin,IL)IL-2是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并在半固体培养基上形成细胞集落（colony）的细胞因子。集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)巨噬细胞-粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）另外，红细胞生成素（EPO），干细胞生长因子（SCF）和血小板生成素（EPO）也视为CSF家族成员。集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)干扰素是一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。主要包括I型(IFN,IFN等)和II型(IFN)干扰素(Interferon，IFN)I型干扰素：II型干扰素:CD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞受病毒感染的细胞抗病毒作用免疫调节作用IFN-的抗病毒作用病毒病毒复制IFN-诱导刺激胞核信号转导胞核IFN-诱导蛋白抑制病毒复制干扰素(Interferon，IFN)活化Th1细胞NK细胞促进：MHC-II表达，抗微生物活性，抗肿瘤活性TNF-合成巨噬细胞B细胞病毒感染细胞T细胞促进：IL-2产生IL-2R表达增强IV型超敏反应移植物排斥反应细胞毒性IFN-促进：IgG3和IgG2a的产生抑制CD23表达IgE产生促进：活化杀伤NK细胞抑制病毒复制、扩增干扰素(Interferon，IFN)IFN-的生物学效应此因子由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor，TNF)肿瘤坏死因子是一类直接导致肿瘤发生出血坏死，并具有免疫调节活性的蛋白质。TNF-157aa活化的T细胞分为:TNF-TNF-淋巴毒素(lymphotoxin-,LT-)TNF-（LT）171aa活化的巨噬细胞同源性28%相同的受体相同的生物学效应上调细胞因子产生水平（IL-2，IL-4，-IFN，CSF），上调IL-2受体的表达TNF-骨髓诱导分化上调抗体产生细胞数量上调前列腺素产生水平，上调细胞因子产生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趋化并活化中性粒细胞体内刺激产生CSF上调造血功能B细胞中性粒细胞Mj巨噬细胞T细胞肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor，TNF)TNF-a的生物学效应生长因子是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为：生长因子(Growthfactor，GF)1、转化生长因子ß（transforminggrowthfactor-ßTGF-ß）；2、神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF);3、表皮生长因子(epithelialgrowthfactor,EGF);4、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF);5、血小板生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）6、血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF)趋化因子是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。该家族成员依据其分子氨基端半胱氨酸（Cys）的数目及其间隔，可分为不同的亚家族：趋化因子（Chemokine）α亚家族：Cys-X-Cys（X代表任意氨基酸残基），如IL-8趋化中性粒细胞；β亚家族：Cys-Cys，如单核细胞趋化蛋白，趋化单核细胞；γ亚家族：Cys，如淋巴细胞趋化蛋白，趋化淋巴细胞。亚家族：Cys-X3-Cys，Fractalkine，可趋化单核细胞、NK细胞趋化因子的结构N端序列：与其受体结合C端a螺旋：传导信号趋化因子的结构细胞因子受体细胞因子作用的发挥依赖于细胞表面的受体。细胞因子和相应受体结合可以传导细胞信号，使细胞活化、增殖。细胞因子受体主要表达于细胞表面，但某些情况下，如强免疫原性物质刺激，许多种类的细胞因子受体可以从膜表面脱落，成为可溶性分子。可与膜型受体竞争，从而负向调节相应细胞因子的生物学作用。-S-S--S-S--S-S-CCCCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白免疫球蛋白超家族受体I类细胞因子受体II类细胞因子受体TNF-R趋化因子受体IL-1M-CSFC-kitIL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12IL-13IL-15OSMGM-CSFG-CSFLIFCNTF生长激素催乳素IFN-IFN-IFN-TNF-TNF-CD40神经生长因子（NGF）FASIL-8RANTESMIP-1PF4MCAFNAP-2细胞因子受体根据其胞外结构及氨基酸序列的相似性分为5个家族。细胞因子受体细胞因子的主要生物学效应介导天然免疫和炎症反应介导和调节特异性免疫应答决定免疫应答的类型参与造血多种细胞因子参与天然免疫和炎症反应的启动及其效应。其中，IL-6、IL-1、IFN、TNF和趋化因子家族是启动抗菌性炎症反应的关键因子，被称为促炎因子。细胞因子的主要生物学效应介导天然免疫和炎症反应IL-8趋化中性粒细胞和T细胞进入感染部位趋化因子（IL-8)细胞因子的主要生物学效应介导天然免疫和炎症反应IL-1、6活化淋巴细胞、NK细胞TNF-a增加血管通透性干扰素可抑制病毒在体内复制并抗病毒感染；IL-14、IL-12等可分别促进NK细胞增殖及其胞毒作用；IFN-γ、TNF等可激活巨噬细胞，并促进其吞噬和杀伤作用。细胞因子的主要生物学效应介导天然免疫和炎症反应细胞因子在机体抗感染的天然免疫机制中发挥重要的作用。趋化因子可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活等等。细胞因子的主要生物学效应介导和调节特异性免疫应答在免疫应答的全过程，不同类型细胞因子在不同环节分别发挥重要作用。IFN可诱导抗原递呈细胞表达MHC分子，促进抗原递呈；IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促进T（B）细胞的增殖、分化；近年来发现同一类免疫细胞可按其分泌的细胞因子而分为不同亚群，其意义在于机体免疫应答类型在相当程度上取决于免疫细胞产生的细胞因子谱。细胞因子的主要生物学效应决定免疫应答的类型细胞因子的主要生物学效应参与造血（三）防御素（defensin）三、固有免疫分子1、防御素是一种传统的、在生物进化上保守的一类抗菌肽,其对细菌、真菌和有包膜病毒等微生物具有广谱的直接杀死活性。2、真核细胞中已发现了4种防御素，即α-防御素、α-防御素、昆虫防御素和植物防御素，哺乳动物（包括人类）体内以α-防御素为主。3、由中性粒细胞和小肠paneth细胞分泌。防御素1、与病原体带负电荷成分（如革兰阴性菌LPS、革兰阳性菌磷壁酸、病毒胞膜脂质等）相互作用，破坏病原体的屏障作用，最终导致病原体死亡；2、诱导病原体产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成。3、具有致炎和趋化作用，可增强吞噬细胞对病原体的吞噬杀伤和清除作用。防御素作用机制（四）溶菌酶三、固有免疫分子1、溶菌酶是一种糖苷酶，能够水解细菌胞壁关键成分肽聚糖。2、不耐热碱性蛋白质。3、由帕内特细胞产生，帕内特细胞（或称潘氏细胞）位于小肠腺底部，是小肠腺的特征性上皮细胞。溶菌酶（五）乙型溶素三、固有免疫分子.血浆中一种对热稳定的碱性多肽，由血小板在血液凝固时释放。乙型溶素可对G-菌细胞膜产生非酶性破坏作用，但对G+菌则没有效果。乙型溶素42