复旦医学免疫学课件04固有免疫应答

DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY固有免疫应答（innateimmuneresponse）是指机体固有免疫细胞和固有免疫分子识别并结合病原体及其产物或体内衰老、畸变细胞等抗原性异物后，被迅速激活，并产生相应的生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段固有免疫应答的作用时相非特异性抗感染的作用时相即刻非特异性免疫应答阶段早期非特异性免疫应答阶段特异性免疫应答诱导阶段时间参与成分0-4h屏障，吞噬细胞、补体4-96h吞噬细胞、NK、细胞因子、炎症介质96hAPC、时相1、即刻非特异性免疫应答阶段（0-4h）巨噬细胞M细胞上皮细胞N中性粒细胞补体2、早期非特异性免疫应答阶段（4-96h）活化巨噬细胞炎症介质细胞因子IL-8IL-6IL-1MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)LTB4(白三烯B4)PAF(血小板活化因子)PGE(前列腺素E)NK细胞3、特异性免疫应答诱导阶段（96h以后）APC（抗原提呈细胞antigen-presentingcell）ThTh抗原肽（呈递给特异性免疫的细胞）固有免疫的分子识别一般概念PRRs－PAMPs天然免疫分子识别的机制一般概念固有免疫机制存在对“异己”的分子识别分子识别可区分“有害”和“无害”物质分子识别依赖多种受体和细胞膜分子分子识别并非针对某一特点的抗原模式识别受体（PatternRecognitionReceptor,PRR）均由胚系基因编码普遍性地组成性表达于固有免疫细胞引起快而强的反应可识别各类PAMPs或DAMPs（泛特异性）Dec.18,2009,Tianjin一类或一群特定的微生物病原体共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别如脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌DNA/RNA等特征：通常为病原微生物或凋亡细胞所特有，正常宿主细胞不表达；为微生物生存和致病性所必需；宿主泛特异识别的分子基础，区分“自我”和“非我”病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）模式识别受体及其配体模式识别受体（Patternrecognitionreceptors,PRRs）分泌型：MBL内吞型：甘露糖受体、清道夫受体信号型：TLRRLRNLR胞质溶胶DNAsensors分泌型PRR（secretedPRR）甘露糖结合凝集素(MBL)五聚体蛋白细菌胞壁磷酰胆碱短分子家族（急性相蛋白）：SAP、CRP炎症信号下由肝脏合成，属急性期蛋白长分子家族：PTX3炎症信号下由单核/M、DC、成纤维细胞、内皮细胞合成脂多糖结合蛋白（LBP）LPS分子上的生物反应成分类脂A识别糖类的预存抗体分泌型PRRMBL识别病原体表面甘露糖、岩藻糖、N-乙酰葡萄糖胺残基分泌型PRRMBL识别细菌表面糖链之后，还可激活MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP），C2和C4分解，构成C3转化酶，启动补体级联反应的凝集素途径。sPRR功能——激活补体、溶菌效应分泌型PRR内吞型PRR（endocyticPRR）分类：甘露糖受体识别病原体胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基清道夫受体识别乙酰化LDL、oxLDL、LPS、LTA及磷脂酰丝氨酸功能：识别配体后产生吞噬或胞吞，介导对某些病原体、衰老红细胞、凋亡细胞的清除。定义：识别PAMP后激活信号传导通路，诱导包括炎性因子、共刺激分子在内的各种免疫反应基因的表达。Toll样受体：细胞膜上：TLR1、2、4、5、6内体/吞噬溶酶体膜上：TLR3、7、8、9NOD样受体（NLR)家族胞质溶胶RIG-1样受体家族（RLR)胞质溶胶胞质溶胶的DNAsenor信号型PRR（signalingPRR）1.Toll样受体（Tolllikereceptor，TLR）重要的PRRJulesHoffmann和BruceBeutler发现了能识别微生物并激活先天性免疫的受体蛋白质(Toll和TLR),从而揭示了身体免疫应答过程的第一步。RalphSteinman则发现了免疫系统中的树突状细胞，以及其可激活并控制获得性免疫的功能，从而完成身体免疫应答过程的下一步，即将微生物清除出体内。TLR结构和分布特点LRR(1eucine-richrepeat，LRR)-配体结合区x-L-x-x-L-x-L-x-x基序(L为亮氨酸，x为任意氨基酸)，称为富含亮氨酸的重复体(1eucine-richrepeat，LRR)，简称亮氨酸重复序列—配体结合区TlR结构域(TIR：Toll／IL-1receptor)-同型互作，启动信号转导分布各种免疫细胞，如M、DC、B细胞和某些T细胞，也见于非免疫细胞如成纤维细胞和表皮细胞。其表达可受病原体、细胞因子及应激因素的调变。ShizuoAkiraTollLikeReceptorsDec.18,2009,Tianjin模式识别受体（Toll样受体）MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（G＋）细菌脂蛋白LPS（钩端螺旋体）分枝杆菌细胞壁酵母多糖LPS（G－）磷壁酸（G＋）RSVF蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化CpGDNALPS以LPS－LBP-CD14三体复合物形式活化TLR4信号传导CD14MD2LPS——TLR4含TIR结构域衔接蛋白:MyD88、TRAM和TRIFMyD88依赖与非依赖的通路受体结构:TLR4-TLR4+CD14+MD-2Dec.18,2009,Tianjin2.RIG样受体（RIG-likehelicase，RLH）重要的PRRTLR-3、TLR-7和TLR-9可识别病毒RNA和DNA，但它们首要作用是与经胞吞作用进入的细胞外物质而非与病毒感染细胞中病毒核酸相互作用。在胞质病毒核酸的免疫识别中RIG样受体发挥了重要作用。RIG-I样受体RIG-I样受体效应结构域CARD：胱天蛋白酶招募结构域识别结构域HelicaseRIG-1和MDA5与配体结合后，可活化线粒体上的接头蛋白IPS-1，进而募集IKK，激活NF-κB和IRF3/7，后二者协同Ⅰ诱导型IFN表达，从而参与抗病毒效应。AfterinfectionbyRNAviruses,viralRNAbindstoRIG-IandinducesaconformationalchangethatexposestheN-terminusofRIG-IwhichbindstounanchoredK63polyubiquitinchainssynthesizedbyTRIM25andRiplet.RIG-ItheninteractswithandactivatesthemitochondrialmembraneproteinMAVS,whichactivatesIKKandTBK1inthecytoplasm.ThesekinasesthenactivateNF-kBandIRF3,leadingtotheproductionoftype-IinterferonsRIG-Iantiviralsignalingpathway3.NOD样受体（NODlikereceptor,NLR）重要的PRRNOD样受体（NODlikereceptor,NLR）NLR属胞内型PRR，可识别PAMP和DAMP,并激活NF-κB或Capase-1，从而激发炎症反应和免疫应答。目前，已知的NLR家族有20余个成员，包括NALP、NOD（nucleotide-bindingoligomerizationdomain）等。NOD样受体NOD样受体NALP3与MDP、细菌RNA等PAMP结合或受到某些危险相关分子（DAMP）刺激后，其构象发生改变，暴露NACHT结构域，继而寡聚化，并通过PYD-PYD同型相互作用募集ASC接头分子，形成炎症小体（inflammasome）。该小体含NALP3、ASC和pro-caspase-1，其中ASC是小体的中心接头分子。ASC可通过CARD-CARD同型相互作用募集pro-caspase-1，导致其构象改变，产生活性Capase-1。后者即IL-1β转换酶，活化后可裂解pro-IL-1β和pro-IL-18，最终导致IL-1β和IL-18促炎因子的加工和成熟参与并调控特异性免疫应答的启动影响特异性免疫应答的强度影响特异性免疫应答的类型影响B细胞记忆、阴性选择、自身耐受固有免疫的生物学意义固有免疫应答与适应性免疫应答的关系（一）固有免疫应答启动适应性免疫应答（二）固有免疫应答影响特异性免疫应答的类型（三）固有免疫应答协助适应性免疫应答发挥免疫效应固有免疫应答和适应性免疫应答的比较固有免疫应答适应性免疫应答长期进化中逐渐形成抗原激发种系共有，可遗传个体特有，不可遗传无免疫记忆、作用时间短有免疫记忆、作用时间长粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、NKT细胞、B细胞、APCgdT细胞、B－1B细胞不针对特定抗原（反应广泛）针对特定抗原（反应特异性）作用迅速、范围广泛抗原识别、增殖分化、效应阶段38