复旦医学免疫学课件02固有免疫系统 (一）

DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY固有免疫（innateimmunity）是种系进化过程中形成的一系列防御机制，生来即有，可对侵入的病原体迅速产生应答，因其对病原体无严格选择性，又称非特异性免疫应答（non-specificimmunity）。固有免疫在机体防御机制中具有重要意义，可被视为抵御病原微生物感染的第一道防线。同时，固有免疫相关的效应细胞和效应分子亦广泛参与适应性免疫应答的启动、效应和调节。获得性免疫(AcquiredImmunity)适应性免疫(AdaptiveImmunity)特异性免疫(SpecificImmunity)固有免疫(InnateImmunity)先天免疫(NativeImmunity)非特异性免疫(NonspecificImmunity)种系发育，进化形成生来具备，应答迅速非特异性抗感染免疫也参与特异性免疫一、组织屏障及其作用物理屏障上皮细胞、纤毛、分泌液化学屏障分泌液：乳酸、不饱和脂肪酸、胃酸生物学屏障微生物屏障（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用物理屏障化学屏障微生物屏障皮肤：复层鳞状上皮细胞粘膜：肠蠕动、纤毛频繁摆动分泌液、尿液冲洗汗腺分泌乳酸、皮脂腺分泌不饱和脂肪酸：抑菌呼吸道、消化道分泌溶菌酶、抗菌肽、天然抗体胃酸：杀死大部分细菌口腔细菌：产生H2O2，杀白喉杆菌、脑膜炎球菌肠道正常菌群：分泌抑菌素，抑制革兰氏阳性菌血－脑屏障血－胎屏障血－胸腺屏障（二）体内屏障二、固有免疫细胞吞噬细胞树突状细胞自然杀伤细胞T细胞NKT细胞B1细胞1、吞噬细胞phagocytes单核吞噬细胞（系统）中性粒细胞Mononuclearphagocytesystemneutrophils单核细胞巨噬细胞monocytemacrophage小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞在普通光学显微镜下观察Giemsa染色血涂片，中性粒细胞呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。中性粒细胞(Neutrophil)——野战细胞RBCNeutrophilsrepresent60-70%ofleukocytesintheperipheralblood.Theirgranulescontainalkalinephosphatase,lysozame,lactoferrinetc.Theyaretheearliestphagocyticcellstoappearinthebacterialinfectionandareprominentconstituentofpus.毛细血管内皮细胞粘着附壁侵入细菌游出最终从内皮细胞间隙中游出,发生生物学效应。血管内皮细胞被活化之后表达P和E选择素，通过与中性粒细胞表面的多糖侧链结合使其附壁。随之中性粒细胞所表达的整合素与活化内皮细胞的ICAM结合，使之与毛细管内皮细胞表面粘着，单核巨噬细胞——常住边防细胞lysosomelysosomeNucleusNucleusPhagosomeMonocyteMacrophagePhagosomePhagosomePhagosomePseudopodiaThemononuclearphagocyticsystemconsistsofmonocytescirculatinginthebloodandmacrophagesinthetissue.–单核细胞Monocyte(blood)–库普弗细胞Kupffercells(liver)–肾小球间质细胞Mesangialcells(kidneyglomerulus)–小神经胶质细胞Microglia(brain)–肺泡巨噬细胞Alveolarmacrophages(lung)–组织细胞Histiocyte(connectivetissue)Macrophage--Differentnamesindifferenttissues单核巨噬细胞单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。MacrophagesIngestandDegradeantigensbacteriaLongpseudopodia(A)(B)MacrophagesIngestandDegradeantigensCD16（FcRIII）CD11b/CD18CD25CD28CD32（FcRII）CD35（CR1）CD64（FcRI）CD71B7-2IL-2运铁蛋白吞噬细胞表面受体II吞噬细胞的识别受体清除、杀伤病原体消化识别N吞噬与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。吞噬细胞主要生物学功能吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式pattern）受体识别细菌，细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体，调理素受体特征（模式pattern）受体1）氧依赖性杀菌系统反应性氧中间物（reactiveoxygenintermediates，ROIs）系统细菌黄素蛋白NADPHH+e-+O2O2-H+H2O2细胞色素b558过氧化氢的产生“呼吸爆发”过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器。参与该过程的辅酶II(NADPH)氧化酶体由黄素蛋白和细胞色素b558组成。①产生超氧离子O2+NADPHO2-+NADP+H+②产生过氧化氢2O2+2H2H2O2+O2③产生盐酸H2O2+Cl+H+HOCl+H2O④产生有机氯胺HOCl+R-NHRNCl+H2O⑤产生单个氧原子H2O2+OCl-1O2+H2O+Cl-⑥产生羟基游离基H2O2+O2-O2+OH-+.OH活性氧途径NADPH氧化酶过氧化物歧化酶反应性氮中间物（reactivenitrogenintermediates，RNIs）系统NO途径①产生NOL-精氨酸+1/2O2瓜氨酸+NO②产生过氧化氮游离基NO+O2-ONOO-Nitricoxide-dependentkilling2)氧非依赖杀菌系统Cationic蛋白(包括组织蛋白酶)溶菌酶乳铁传递蛋白蛋白水解酶损伤微生物细胞膜裂解细胞壁粘肽竞争细菌生长所需的铁消化杀伤的微生物效应分子功能分泌IL-1IL-6IL-12TNF-aIL-8GM-CSF细胞因子酶其它因子杀伤肿瘤细胞抗原呈递作用前列腺素白三烯补体成分纤维蛋白结合蛋白凝血因子溶菌酶酸性水解酶赖氨酸酶酯酶胶原蛋白酶弹性纤维蛋白酶伤口修复清除、杀伤病原体2.Dendriticcells(树突细胞)树突细胞是专职提呈抗原至B或T细胞，启动初期免疫反应I郎格汉斯细胞(Langerhan’scells)上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。II并指状树突细胞（interdigitatingDC）IDC表达高水平的II类MHC分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力。BcellsFDCIII滤泡树突细胞（folicularDC,FDC）淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞外周血、脾胞质内有大量嗜天青颗粒无需预先作用，直接杀靶细胞表面标志CD3-、CD56＋、CD16＋3.NK细胞人NK细胞HumanNKcellNK细胞的一般特点NK细胞淋巴细胞的一种（但不表达T、B淋巴细胞的标记）有杀伤作用（象CTL），分泌活性物质（象Th分泌IFN）NK细胞分子识别:杀伤细胞活化受体（killeractivatoryreceptor)杀伤细胞抑制受体（killerinhibitoryreceptor)KAR杀伤细胞活化受体KAR识别细胞糖类配体→胞内段有ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）结构→转导活化信号KIR杀伤细胞抑制性受体KIR的胞外区→识别自身细胞MHC-I→KIR有ITIM结构→介导抑制信号两种受体对NK细胞杀伤作用的调节两种NKCR的不同功能NK细胞表面的杀伤抑制受体(KIR)，能够传递不许杀伤的信号。这些受体识别的对象是靶细胞表面的MHCI分子。因此，正常表达MHCI类分子的细胞一般不会被NK细胞杀伤。NK细胞生物学功能抗感染：溶解、IFN-和TNF-抗肿瘤：直接接触膜融合肿瘤特异性抗体介导的ADCC免疫调节4、NKT细胞分布肝、骨髓、胸腺表面标志NK1.1、TCR-CD3复合体的T细胞分子识别抗原识别谱窄：CD1复合物，不受MHC限制生物功能抗感染、抗肿瘤、分泌细胞因子参与免疫调节5、T细胞分布上皮、粘膜表面标志γδTCR、CD2/3/16/25/45、LFA-1，DN生物学功能及其特点：1）TCR多样性有限；2）主要识别HSP、脂类抗原/CD1复合物、某些病毒蛋白、分枝杆菌的非肽类抗原等；３）抗感染、抗肿瘤；４）产生多种细胞因子，参与免疫调节。6、B1细胞分布于腹腔、胸腔和肠粘膜固有层中；表面标志：CD5+、CD11+、mIgM+、CD23-；主要识别TI抗原和变性的自身抗原应答特点:1）BCR直接结合多糖抗原，发生交连而被激活；2）产生以IgM为主的低亲和力抗体；３）无抗体类别转换；无免疫记忆；无再次应答。其他一些参与固有免疫的细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞三、固有免疫分子（一）补体（一）补体JulesBordet(1870-1961),discovererofcomplementBelgianbacteriologistandimmunologistwhoreceivedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1919forhisdiscoveryofimmunityfactorsinbloodserum;thiswasadevelopmentvitaltothediagnosisandtreatmentofmanydangerouscontagiousdiseases.1.补体概述补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞（antibody(Ab)-coatedcells）。这种活性可以经加热56度，30分钟而灭活(失活)对热不敏感的特异性抗体热敏感的成分这种热敏感的成分被命名为补体（complement）,即补充抗体活性的血清成分.1.补体概述1）固有成分：C1－9，MBL、SP、Bf、Df2）调节蛋白：Properdin、C1INH、C4bBp、Hf、If、CR1、Sp3）补体受体：CR1－CR5、C2aR、C3aR、C4aR1.补体概述补体系统的组成CLASSICALMBL/FicolinALTERNATIVE经典途径MBL途径旁路途径C3aC3C3bC5aC5C5b+C6-C9TERMINAL终末途径2.补体激活COMPLEMENTPATHWAYSThebindingofantibodytoitsantigenoftentriggersthecomplementsystemthroughtheso-calledclassicalpathway.Itcanoccurinsolutionorwhentheantibodieshaveboundtoantigensonacellsurface.2.补体激活VHCH1CH2CH3CH4VLCLHingeregionCOO–NH3+ComplementBindingSite（Fc）AntigenBindingSite（Fab）2.补体激活(TheClassicalPathway)BeforebindingantigenFcC1qbindingsideclosedCH1CH2IgMCH3region，IgGCH2regionAfterbindingantigenC1qbindingsideexposedThechangesofstructureofIgGmoleculebeforeandafterbindsantigen2.补体激活(TheClassicalPathway)C1sC1qC1rC1qr2s240nmAgAbAgthestructurean