复旦医学免疫学课件06主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体TheMajorHistocompatibilityComplex(MHC)免疫学系MHC提纲•简介•MHC的发现•MHC基因结构•MHC的多基因性和多态性•MHC分子及与抗原肽的结合•非经典MHC分子•HLA与疾病的关系MHC提纲•简介•MHC的发现•MHC基因结构•MHC的多基因性和多态性•MHC分子及与抗原肽的结合•非经典MHC分子•HLA与疾病的关系MHC基因结构MHC结合并递呈抗原肽MHC结合并递呈抗原肽T细胞受体识别MHC递呈的抗原抗原递呈在免疫防御中的作用MHC提纲•简介•MHC的发现•MHC基因结构•MHC的多基因性和多态性•MHC分子及与抗原肽的结合•非经典MHC分子•HLA与疾病的关系小鼠MHC(H-2)•GeorgeSnell(Jacksonlab)•近交系小鼠(Inbredmouse)–同源小鼠(Syngeneic,geneticallyidentical)–异源小鼠(Allogeneic,geneticallydifferent)–同类系小鼠(Congenic,asinglegeneticregionisdifferent)组织移植供体受体供体受体小鼠MHC(H-2)•主要组织相容性位点抗原II(AntigenII)Histocompatiblity-2(H-2)•由于此基因位点决定了移植物的排斥反应，因而被叫作MHC•移植物的排斥反应主要由T细胞介导人类MHC(HLA)•JeanDausset,JanvanRood•多次输血和肾脏移植病人血液中存在的抗体能够识别供体白细胞表面的蛋白(抗原)•被识别的蛋白叫作人类白细胞抗原Humanleukocyteantigen(HLA)•H-2与HLA蛋白有相同的结构免疫反应基因Immuneresponsegenes•BarujBenacerraf•不同种系小鼠对一些抗原产生不同的抗体反应(Respondervs.non-responderstrains)•免疫反应基因Ir(Immuneresponse)genes定位于MHC基因区域1980NobelPrizeBarujBenacerraf,JeanDaussetandGeorgeD.SnellMHC限制性MHC限制性DohertyandZinkernagel1996NobelPrizeMHC提纲•简介•MHC的发现•MHC基因结构•MHC的多基因性和多态性•MHC分子及与抗原肽的结合•非经典MHC分子•HLA与疾病的关系人类MHC•位于第6染色体,长度约为3500-4000kb.•包括200个以上的基因•编码MHCI类分子的基因:HLA-A,B,C•编码MHCII类分子的基因:HLA-DP,DQ,DR•命名:HLA-A*0201,HLA-DRB1*0401•MHCI类区域:编码经典MHC分子,HLA-A,B,C;非经典,HLA-E,F,G•MHCII类区域:DR,DP,DQ;DM,DO;TAP,LMP•MHCIII类区域:C,CYP21,HSP,TNF,LT,MICA,MICB小鼠MHC•位于第17染色体,长度约为2000kb.•编码MHCI类分子的基因:H-2K,H-2D,H-2L•编码MHCII类分子的基因:I-A,I-E•命名:H-2Kk,H-2Kd,I-Ad单体型(Haplotype)•同一条染色体上紧密连锁的MHC等位基因组合称为MHC的单体型•例如：HLA-A2,HLA-B5,HLA-DR3•H-2d小鼠的单体型为:H-2KdDdLdI-AdI-Ed•连锁不平衡(Linkagediseqilibrium):某些基因同时出现在同一条染色体上的概率高于随机出现的概率MHC分子的表达•MHCI类分子–持续表达于所有有核细胞表面•MHCII类分子–较为局限，主要在抗原递呈细胞（树突状细胞、巨噬细胞和B细胞）•MHC分子的表达受到固有和适应性免疫细胞因子的调控–IFN-α,IFN-β,IFN-γ–TLR信号•MHCClassIITransactivator(CIITA)为一重要的MHCII类分子转录共激活因子(TranscriptionalCo-activator)，能够结合转录因子，促进MHCII类分子的转录•I类分子,所有有核细胞•I类分子，抗原递呈细胞MHC分子的表达MHC提纲•简介•MHC的发现•MHC基因结构•MHC的多基因性和多态性•MHC分子及与抗原肽的结合•非经典MHC分子•HLA与疾病的关系MHC的多基因性和多态性•多基因性:–MHC包括编码3个MHCI类和3-4个II类分子的基因–每一个体拥有一系列MHC分子，能够结合较为广谱抗原肽•多态性:–MHC基因是已知多样性最丰富的基因–大多数人都是MHC基因的杂合子–共显性表达(Co-dominantlyexpressed)MHC的多基因性和多态性MHC的多态性决定MHC分子多态性的氨基酸残基主要在抗原结合槽内或其周边MHC提纲•简介•MHC的发现•MHC基因结构•MHC的多基因性和多态性•MHC分子及与抗原肽的结合•非经典MHC分子•HLA与疾病的关系两类MHC分子亚基迥异但三维结构类似1.MHC分子由远离细胞膜的抗原结合结构域、靠近细胞膜的免疫球蛋白样、跨膜和胞内结构域组成2.多态性的氨基酸残基主要在抗原结合槽内或其周边3.非多态性的免疫球蛋白样结构域包含结合CD4或CD8的位点抗原结合槽是由两个α螺旋坐落于8个β片层结构之上构成，抗原肽被夹在两个α螺旋结构中形成三明治样结构TCR不仅识别抗原肽，也识别MHC抗原结合槽的α螺旋结构抗原肽-MHCICD8T细胞抗原肽-MHCIICD4T细胞T细胞受体识别抗原后引发信号传导MHCI类分子•包括两个非共价结合的多肽链，α重链和β2微球蛋白(β2m)•I类分子胞外有4结构域•α1andα2多态性,抗原结合槽;两端封闭,能容纳8-11氨基酸残基•α3andβ2m免疫球蛋白样,相对保守，α3含有CD8分子的结合位点•三异聚体:α重链,β2m和抗原肽•每个细胞有6种不同的I类分子•包括两个非共价结合的多肽链，α链和β链•II类分子胞外有4结构域•α1andβ1抗原结合槽;β1具有最强的多态性;末端开放,能容纳12-16(多达30个)氨基酸残基•α2andβ2免疫球蛋白样,不具多态性，β2含有CD4分子结合位点•三异聚体:α链,β链和抗原肽•每个细胞有6(10-20)II类分子(Fromeachparent,DPA,DPB；DQA,DQB；DRA,DRB(2))MHCII类分子抗原肽和MHC分子的结合锚残基抗原肽的结合(MHCI类分子)•MHCI类分子的抗原结合槽两端封闭，能结合8-11氨基酸残基•抗原肽两端的氨基和羧基结合在I类分子上•抗原肽的羧基端通常为疏水或碱性氨基酸残基•抗原肽含2-3个锚残基•抗原肽以线性伸展的形式结合于抗原结合槽•抗原结合槽能够结合一系列抗原肽•MHCII类分子的抗原结合槽两端开放，能结合11-16甚至更长的氨基酸残基•抗原肽两端的氨基和羧基不结合在II类分子上•抗原肽含2-3个锚残基•抗原肽以线性伸展的形式结合于抗原结合槽•抗原结合槽能够结合一系列抗原肽抗原肽的结合(MHCII类分子)超抗原(Superantigens)•超抗原结合在MHCII类分子和T细胞受体Vβ区的外围•诱导许多T细胞的活化，细胞因子分泌•产生系统毒性•抑制适应性免疫反应•葡萄球菌肠毒素Staphylococcalenterotoxins(SE)MHC提纲•简介•MHC的发现•MHC基因结构•MHC的多基因性和多态性•MHC分子及其与抗原肽的结合•非经典MHC分子•HLA与疾病的关系•MHCI类区域:编码经典MHC分子,HLA-A,B,C;非经典,HLA-E,F,G•MHCII类区域:DR,DP,DQ;DM,DO;TAP,LMP•MHCIII类区域:C,CYP21,HSP,TNF,LT,MICA,MICBHLA-E,HLA-G,HLA-F•位于MHCI类基因区，均由α链和β2m组成，对抑制NK细胞识别靶细胞有重要意义•HLA-E(Qa-1)–递呈HLAIa类分子信号肽–NK细胞抑制性受体NKG2A/CD94识别•HLA-G–表达于胎儿来源的胎盘细胞–结合NK细胞表面抑制性受体LILRB1•HLA-F–结合NK细胞表面抑制性受体LILRB1MICAandMICB•表达于上皮细胞及纤维母细胞•由细胞应激反应诱导•能够被NK细胞活性受体NKG2D识别，激活NK细胞杀伤表达MIC的细胞NK细胞的活化性和抑制性受体CD1分子递呈脂质抗原•人类有CD1a,b,c,d,e;小鼠有CD1d1,CD1d2•编码CD1蛋白的基因不在MHC区域•CD1分子的结构类似MHCI类分子，由α重链和β2m两个亚基组成•CD1在细胞囊泡中结合其配体•CD1d的疏水性抗原结合槽更深•递呈一系列的脂质分子–第一组,CD1a,b,c;递呈分枝杆菌细胞壁的脂类成分如分枝菌酸mycolicacid,脂阿拉伯甘露聚糖lipoarabinomannan给αβT细胞–第二组，CD1d;递呈鞘脂sphingolipids,甘油二脂diacylglycerols,海绵中提取的糖脂神经酰胺半乳糖脂α-Galactoceramide(α-GalCer)给NKT细胞CD1分子递呈脂质抗原CD1分子递呈神经酰胺半乳糖脂给NKT细胞MHC提纲•简介•MHC的发现•MHC基因结构•MHC的多基因性和多态性•MHC分子及其与抗原肽的结合•非经典MHC分子•HLA与疾病的关系HLA与疾病的关系•强直性脊柱炎(HLA-B27)•乳糜泻(HLA-DQA1*0501-DQB1*0201)•I型糖尿病•多发性硬化症(HLA-DRB1*1501)MHC总结•简介•MHC的发现•MHC基因结构•MHC的多基因性和多态性•MHC分子及其与抗原肽的结合•非经典MHC分子•HLA与疾病的关系