复旦医学免疫学课件07抗原呈递细胞和抗原呈递

抗原呈递细胞和抗原呈递Antigen-presentingCells(APC)andAntigenPresentation免疫学系T细胞受体如何识别抗原?T细胞受体类似于结合于细胞膜上的抗体Fab段•B细胞受体或抗体识别多肽、蛋白、核酸、碳水化合物、脂质和小分子化合物•T细胞受体仅识别线性抗原肽(shortlinearpeptides)T细胞受体识别线性抗原肽抗原肽-MHCICD8T细胞抗原肽-MHCIICD4T细胞抗原递呈的意义•效应性T细胞产生效应•初始化的T细胞活化抗原递呈的意义•效应性T细胞产生效应•初始化的T细胞活化不同类型病原的感染需要不同的免疫机制清除杀伤靶细胞活化巨噬细胞产生抗体不同类型病原的感染需要不同的免疫机制清除CD8+杀伤性T细胞CD4+辅助性T细胞抗原递呈的意义•效应性T细胞产生效应•初始化的T细胞活化T细胞识别特异性抗原所面临的挑战•抗原特异性T细胞很少•感染可能发生在身体的任何部位•抗原特异性T细胞怎样和抗原相遇？•抗原递呈细胞捕捉、加工、递呈抗原，活化T细胞树突状细胞捕捉、加工、递呈抗原，活化T细胞抗原递呈的意义•效应性T细胞产生效应•初始化的T细胞活化抗原递呈细胞Antigen-presentingCells(APC)专职性抗原递呈细胞把抗原肽-MHC分子复合物递呈给抗原特异性CD4+T细胞识别1.活化初始化和效应性T细胞2.递呈抗原给T细胞(第一信号),并提供第二信号3.PAMP分子增强APC的抗原递呈能力4.APC和T细胞的双向作用抗原递呈细胞(APC)1.活化初始化和效应性T细胞•都表达MHCII类分子•树突状细胞活化初始化T细胞•巨噬细胞和B细胞和效应性T细胞相互作用抗原递呈细胞(APC)1.活化初始化和效应性T细胞2.递呈抗原给T细胞(第一信号),并提供第二信号3.PAMP分子增强APC的抗原递呈能力4.APC和T细胞的双向作用抗原递呈细胞(APC)初始化T细胞的活化需要至少两种信号信号1=MHC-AgTCR信号2=共刺激分子B7(CD80/86)CD28CD40CD40L信号3=细胞因子,IL-12初始化T细胞的活化需要至少两种信号1.活化初始化和效应性T细胞2.递呈抗原给T细胞(第一信号),并提供第二信号3.PAMP分子增强APC的抗原递呈能力4.APC和T细胞的双向作用抗原递呈细胞(APC)PAMP分子增强APC的抗原递呈能力APCs表达TLRs和其它PRRs•信号1=MHC-抗原肽T细胞受体•信号2=共刺激分子•信号3=细胞因子佐剂(PAMP分子或其衍生物)免疫学家肮脏的小秘密1.活化初始化和效应性T细胞2.递呈抗原给T细胞(第一信号),并提供第二信号3.PAMP分子增强APC的抗原递呈能力4.APC和T细胞的双向作用抗原递呈细胞(APC)APC和T细胞的双向作用•APC和T细胞的对话•CD40(APC)-CD40L(T)•IFN-γ•APC和T细胞相互作用形成正反馈以增强免疫反应树突状细胞DendriticCellsRalph.M.Steinman,RockfellerUniversitySteinmanRM,CohnZA.Identificationofanovelcelltypeinperipherallymphoidorgansofmice.1973,JExpMed.树突状细胞DendriticCells树突状细胞的两种主要亚型经典DC（ConventionalDC,cDC）浆细胞样DC(PlasmacytoidDC,pDC)表皮朗格汉氏细胞TheLangerhanscellisnamedafterPaulLangerhans,aGermanphysicianandanatomist,whodiscoveredthecellsattheageof21whilehewasamedicalstudent.Becauseoftheirdendriticnature,hemistakenlyidentifiedthecellsaspartofthenervoussystem.肠道的树突状细胞DC的成熟•未成熟DC分布于皮肤和粘膜•捕捉并对入侵微生物产生应答•迁移至局部淋巴结的T细胞区•成熟并高表达MHC、共刺激分子和分泌细胞因子•能够最有效的活化初始化T细胞树突状细胞是最有效的抗原递呈细胞其它专职性抗原呈递细胞巨噬细胞递呈吞噬的病原体抗原给效应性Th细胞，被Th细胞活化后杀伤胞内病原体巨噬细胞需要T细胞的辅助以杀伤胞内病原体B细胞利用BCR富集抗原，有效递呈抗原给Th细胞并被Th细胞辅助产生抗体总结•TCR对抗原的识别需要抗原递呈•T细胞的功能和初始化T细胞的活化有赖于抗原递呈•抗原递呈细胞的特性•树突状细胞•巨噬细胞和B细胞抗原加工递呈•抗原加工（AntigenProcessing）是指将存在于细胞质的内源性抗原或从细胞外环境中内吞的外源性蛋白抗原被剪切成肽段，装载到MHC分子上并转运至细胞表面的过程。•抗原递呈(AntigenPresentation)是指细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物展示给TCR识别从而诱导T细胞活化的过程。抗原加工递呈内源性和外源性抗原•内源性途径：细胞质内的蛋白抗原抗原肽-MHCI类分子CD8杀伤性T细胞•外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体抗原肽-MHCII类分子CD4辅助性T细胞•交叉递呈：Cross-presentation抗原加工递呈的主要途径•内源性途径：细胞质内的蛋白抗原抗原肽-MHCI类分子CD8杀伤性T细胞•外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体抗原肽-MHCII类分子CD4辅助性T细胞•交叉递呈：Cross-presentation抗原加工递呈的主要途径细胞质中蛋白抗原,MHCI类分子途径细胞质中内源性抗原的来源•细胞感染病毒和其它胞内微生物的产物•肿瘤细胞中，各种突变和过表达的基因可能产生蛋白抗原•被内吞但从吞噬体中逃逸至细胞质中的抗原•内质网中合成的出现折叠错误的自身蛋白内源性蛋白的剪切加工主要是通过蛋白酶体（Proteasome）的降解免疫蛋白酶体Immuno-proteasomeIFN-γ•产生羧基端为疏水或碱性残基的抗原肽•适合于TAP的转运和装载至MHCI类分子•TAP=TransporterAssociatedwithAntigenProcessing•TAP1/TAP2异二聚体•ATP-依赖性•转运含8-16氨基酸残基的多肽•转运羧基端为疏水或碱性残基的多肽•MHCI类分子的α重链和β2微球蛋白在内质网中合成•伴侣蛋白协助新合成的α链的折叠及与β2m组装成完整的MHCI类分子•TAP、Tapasin、钙联蛋白、钙网蛋白和羟基氧化还原酶Erp57等形成了一抗原肽装载复合物•ERAP进一步修剪抗原肽，形成含8-12个氨基酸残基的抗原肽，更适合结合在MHCI类分子的抗原结合槽中•MHCI类分子-抗原肽复合物离开内质网经高尔基体转运至细胞膜抗原肽氨基肽酶(ERresidentaminopeptidase，ERAP)细胞质中的内源性抗原被转送至内质网结合于MHCI类分子1.内源性蛋白抗原首先在细胞质中被蛋白酶体剪切成抗原肽2.经TAP转运蛋白运送至内质网3.内质网内新合成的MHCI类分子α链和β2m在伴侣蛋白协助下完成蛋白折叠和组装，伴侣蛋白协助抗原肽装载至MHCI类分子的抗原结合槽中4.所形成稳定的抗原肽-MHCI类分子复合物，经高尔基体转运至靶细胞表面5.供抗原特异性CD8+T细胞识别•内源性途径：细胞质内的蛋白抗原抗原肽-MHCI类分子CD8杀伤性T细胞•外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体抗原肽-MHCII类分子CD4辅助性T细胞•交叉递呈：Cross-presentation抗原加工递呈的主要途径吞噬进入胞内囊泡的抗原,MHCII类分子途径囊泡中外源性蛋白抗原的来源从APC胞外环境中摄取后进入胞内囊泡中–甘露糖受体，C型凝集素受体–Fc,C3b受体–B细胞受体–胞饮作用–吞噬作用–自噬体–细胞膜蛋白内吞外源性蛋白在晚期内体和吞噬溶酶体中被蛋白酶降解•晚期内体和吞噬溶酶体•MHCII类小室（MHCClassIICompartment,MIIC）--免疫电镜及细胞器分离研究显示的在APC中存在富含MHCII类分子的胞内囊泡，MIIC富含与抗原肽-MHCII类分子复合物合成相关的分子，如MHCII类分子、蛋白酶、与II类分子折叠和抗原肽装载相关的HLA-DM等•MHCII类分子的α链和β链在ER中合成•折叠组装形成MHCII类分子异二聚体，与Ii分子结合•Ii链的功能–促进MHCII类分子组装和折叠–阻止MHCII类分子在ER内与其他多肽结合–促进MHCII类分子的转运Ia相关恒定链（Ia-associatedInvariantChain,Ii）在MIIC腔内，蛋白酶降解Ii,仅留下24个氨基酸残基的多肽结合于抗原结合槽，此多肽被称为MHCII类分子相关的恒定链多肽（ClassII-associatedInvariantChainPeptide,CLIP）•MHCII类分子的α和β链在内质网中合成•在伴侣蛋白如钙联蛋白的辅助下折叠组装形成MHCII类分子异二聚体•Ii和MHCII类分子形成(αβIi)3九聚体•MHCII分子-Ii复合物经高尔基体，运送至MIIC小室，li被剪切成CLIP•MIIC与含有抗原肽的晚期内体或吞噬溶酶体融合•在HLA-DM分子的作用下，CLIP被抗原肽置换，形成稳定的抗原肽-MHCII类分子复合物•MHCII类分子-抗原肽复合物转运至细胞膜细胞囊泡中的外源性抗原在MIIC结合于MHCII类分子1.外源性抗原被APC内吞后，进入内体和吞噬溶酶体，并与MIIC小室融合，蛋白抗原被多种蛋白酶剪切为抗原肽2.在ER中新合成的MHCII类分子与Ii形成九聚体，并经高尔基体进入MIIC3.Ii被MIIC中的蛋白酶降解，仅留下结合在抗原结合槽的多肽CLIP4.在HLA-DM的协助下，抗原肽置换CLIP并结合于抗原结合槽，形成稳定的抗原肽-MHCII类分子复合物并转运至APC细胞膜表面5.供抗原特异性CD4+T细胞识别•内源性途径：细胞质内的蛋白抗原抗原肽-MHCI类分子CD8杀伤性T细胞•外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体抗原肽-MHCII类分子CD4辅助性T细胞•交叉递呈：Cross-presentation抗原加工递呈的主要途径交叉递呈交叉递呈的意义抗原递呈和T细胞功能密切相关•内源性途径：细胞质内的蛋白抗原抗原肽-MHCI类分子CD8杀伤性T细胞•外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体抗原肽-MHCII类分子CD4辅助性T细胞•交叉递呈：Cross-presentation总结（抗原加工递呈的主要途径）脂类抗原的递呈CD1，MHCI-like，β2mCD1dNKTCell