复旦医学免疫学课件16肿瘤免疫

复旦大学基础医学院免疫学系一、肿瘤抗原二、机体抗肿瘤免疫应答三、肿瘤的免疫逃逸机制四、肿瘤的免疫诊断和治疗肿瘤免疫复旦大学基础医学院免疫学系概念：肿瘤免疫（tumorimmunology)主要研究肿瘤抗原、抗肿瘤免疫应答、肿瘤免疫逃逸和肿瘤免疫治疗，是肿瘤研究的一个重要组成。研究历史：1940-50年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。1970年代：IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。1980年代：Steven.Rosenberg.LAK.TIL治疗黑色素瘤等肿瘤1985年：生物治疗肿瘤的提出…….2013年：肿瘤免疫治疗取得突破性进展（Science报道十大进展之首）复旦大学基础医学院免疫学系一、肿瘤抗原二、机体抗肿瘤免疫应答三、肿瘤的免疫逃逸机制四、肿瘤的免疫诊断和治疗肿瘤免疫复旦大学基础医学院免疫学系肿瘤抗原是否存在复旦大学基础医学院免疫学系（一）、根据肿瘤抗原特异性的分类法TSA：Tumorspecificantigen肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞表达而正常细胞所没有的抗原。包括突变细胞基因编码的肿瘤抗原、未知基因编码的肿瘤个体特异性抗原TAA：TumorassociatedAntigen肿瘤相关抗原在正常细胞也表达的抗原，在肿瘤细胞上表达存在量的差异或是异位表达。包括正常细胞基因编码的肿瘤抗原和病毒基因编码的肿瘤抗原。如:Her-2/neuTRA：TumorrejectionAntigen肿瘤排斥抗原既可以是TSA（称TSRA），也可以是TAA（称TARA）特点：表达于肿瘤细胞表面，易被识别并可作为免疫细胞攻击的靶抗原肿瘤免疫治疗的基础复旦大学基础医学院免疫学系（二）根据肿瘤诱发和发生情况的分类法1、化学致癌剂：苯、二甲苯芳香族类致基因突变作用2、物理致癌剂：x-ray、原子核、紫外线、DNA损伤、基因突变、染色体断裂3、病毒致癌：DNA、RNA病毒整合至宿主细胞①正常细胞基因编码的肿瘤抗原②突变细胞基因编码的肿瘤抗原③病毒基因编码的肿瘤抗原复旦大学基础医学院免疫学系（三）根据基因编码产生的肿瘤抗原分类法1正常基因表达异常(1)“沉默基因”表达的肿瘤抗原：正常细胞不表达，细胞发生恶变时表达的宿主基因。(2)胚胎抗原：a-FP分泌性胚胎抗原CEA膜结合性胚胎抗原(3)分化抗原：糖蛋白和糖脂为多见。B、T细胞性白血病，表达量高或表达丢失，如CD20(4)独特型抗原：克隆性抗原B：SmIg独特型T：TCR独特型(5)过表达抗原：正常蛋白的表达量异常复旦大学基础医学院免疫学系2突变的基因产物点突变：Ras：12，61位点氨基酸最常发生突变P53抑癌基因：突变致空间构型改变内部缺失融合基因编码融合蛋白染色体异位bcr（22染色体）/ab1（9号染色体）人白血病复旦大学基础医学院免疫学系肿瘤抗原及其主要特点1.大多数肿瘤特异性抗原属于某些肿瘤的共有抗原2.来源：正常细胞基因、突变基因的产物、病毒基因的产物3.表达在细胞膜表面具有较强的抗原性，胞内表达则抗原性较弱。4.共刺激分子的表达及凋亡表达。5.肿瘤抗原检测对诊疗、预后的参考性。复旦大学基础医学院免疫学系肿瘤抗原及其主要特点复旦大学基础医学院免疫学系一、肿瘤抗原二、机体抗肿瘤免疫应答三、肿瘤的免疫逃逸机制四、肿瘤的免疫诊断和治疗肿瘤免疫复旦大学基础医学院免疫学系机体抗肿瘤免疫应答1、免疫监视学说2、固有免疫应答1）NK细胞选择性杀伤MHC-I表达低下的肿瘤细胞抵抗肿瘤转移2）巨噬细胞APC抗原提呈作用ADCC或直接杀伤靶细胞3）其他固有免疫细胞gdT细胞直接杀伤肿瘤，产生多种细胞因子复旦大学基础医学院免疫学系机体抗肿瘤免疫应答3、适应性免疫应答T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫应答MHCI-CD8+：直接杀伤靶细胞CTLMHCII-CD4+：CKspCTLCTLB细胞复旦大学基础医学院免疫学系3、适应性免疫应答B细胞介导的抗肿瘤免疫应答机体抗肿瘤免疫应答双重作用：1)APC作用2)分泌抗体：（1）CDC（2）ADCC（3）抗体的调理作用（4）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体（5）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失复旦大学基础医学院免疫学系一、肿瘤抗原二、机体抗肿瘤免疫应答三、肿瘤的免疫逃逸机制四、肿瘤的免疫诊断和治疗肿瘤免疫复旦大学基础医学院免疫学系肿瘤的免疫逃逸机制1、与肿瘤细胞有关的因素2、与宿主免疫系统有关的因素复旦大学基础医学院免疫学系1、与肿瘤细胞有关的因素1)肿瘤细胞的抗原表达低下、缺失或抗原调变：抗原决定簇的减少或丢失2)肿瘤细胞MHCI类分子或协同刺激分子表达低下或缺失抗原提呈功能缺陷3)肿瘤细胞表达或分泌抑制性分子，如TGF-b4)肿瘤细胞的抗凋亡作用复旦大学基础医学院免疫学系2、与宿主免疫系统有关的因素1)宿主免疫细胞和分子营造的抑制性免疫微环境调节性T细胞的抑制效应复旦大学基础医学院免疫学系2、与宿主免疫系统有关的因素1)宿主免疫细胞和分子营造的抑制性免疫微环境调节性T细胞的抑制效应调节性B细胞的抑制效应M2型巨噬细胞TAM(tumorassociatedmacrophage)产生某些物质（如EGF，TGF-b)促肿瘤生长和转移髓样分化抑制细胞MDSC(myeloidderivedsuppressorcell)2）宿主免疫功能低下宿主的抗原提呈功能缺陷宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷：化、放疗复旦大学基础医学院免疫学系一、肿瘤抗原二、机体抗肿瘤免疫应答三、肿瘤的免疫逃逸机制四、肿瘤的免疫诊断和治疗肿瘤免疫复旦大学基础医学院免疫学系HistoryoftumorimmunotherapyColey,W.BJanuary12,1862–April16,1936Canafevercurecancer?Coleyvaccine复旦大学基础医学院免疫学系2011NobelPrizeWinnerRalphM.Steinman(1943-2011)复旦大学基础医学院免疫学系StevenA.RosenbergStevenA.Rosenbergisaleadingcancerresearcherandsurgeon.HeiscreditedwithdevelopingtheuseofIL-2andimmunecellsforthetreatmentofpatientswithmelanomainaproceduretermedadoptivecelltransfer.LAKTILIL-2TCRgenetransferCombinationwithchemotherapy复旦大学基础医学院免疫学系December19,2013.SciencePD-1CTLA4CART复旦大学基础医学院免疫学系一、肿瘤的免疫诊断1、生化或分子生物学方法，检测肿瘤抗原或标记物2、淋巴细胞及其分子的功能检测，评估免疫状态二、肿瘤的免疫治疗：主动免疫治疗、被动免疫治疗（一）主动免疫治疗1、肿瘤治疗性疫苗复旦大学基础医学院免疫学系（一）主动免疫治疗1、肿瘤治疗性疫苗2、免疫增强剂复旦大学基础医学院免疫学系（二）被动免疫治疗1、靶向肿瘤抗原的抗体治疗复旦大学基础医学院免疫学系2、靶向细胞因子的抗体治疗（二）被动免疫治疗复旦大学基础医学院免疫学系3、抗原特异性免疫细胞过继转输治疗（二）被动免疫治疗复旦大学基础医学院免疫学系3、抗原特异性免疫细胞过继转输治疗（二）被动免疫治疗复旦大学基础医学院免疫学系一、肿瘤的免疫诊断1、生化或分子生物学方法，检测肿瘤抗原或标记物2、淋巴细胞及其分子的功能检测，评估免疫状态二、肿瘤的免疫治疗：主动免疫治疗、被动免疫治疗（一）主动免疫治疗1、肿瘤治疗性疫苗2、免疫增强剂（二）被动免疫治疗1、靶向肿瘤抗原的抗体治疗2、靶向细胞因子的抗体治疗3、抗原特异性免疫细胞过继转输治疗（三）其他：综合治疗（手术、放化疗、中西医结合）复旦大学基础医学院免疫学系掌握肿瘤抗原的概念掌握肿瘤免疫逃逸的机制熟悉机体对肿瘤抗原的免疫应答了解肿瘤免疫诊断、治疗和预防复旦大学基础医学院免疫学系免疫学基础识别活化效应抗原（Ag）双识别体液免疫抗原提呈细胞（APC）双信号细胞免疫复旦大学基础医学院免疫学系《医学免疫学》教学思路概论免疫分子抗原免疫细胞抗体T细胞介导的免疫应答APC补体B细胞介导的免疫应答非特异免疫细胞CK/CD/CAMT淋巴细胞MHCB淋巴细胞免疫调节免疫耐受超敏反应免疫缺陷自身免疫肿瘤免疫移植免疫复旦大学基础医学院免疫学系