复旦医学免疫学课件17移植免疫

移植免疫DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY一、同种异体器官移植排斥反应二、移植排斥反应类型三、移植排斥反应防治原则组织器官移植种类和命名移植名称供受者关系举例自身移植autologoustransplantation同一个体自体断肢再植，自体皮片移植同系或同基因移植isogeneictransplantation同系或同基因人的单卵双生子间的器官移植同品系小鼠的皮片移植同种移植allogeneictransplantation同种不同基因人与人之间的肾移植不同品系小鼠间的皮片移植异种移植xenogeneictransplantation异种动物间狗的器官移植给猩猩猪的器官移植给狗组织工程培育人类器官Typesofgraft将自体或异体的细胞、组织或器官，用手术或介入等方法，移植到身体的某个部位，用以替代或补偿所丧失的结构和（或）功能的治疗方法。供者（donor）：提供移植物（graft,transplant）的个体受者（recipient）：接受移植物者Transplantation（移植）器官移植种类和命名根据移植物形态结构：器官移植、组织移植、细胞移植、基因移植根据移植部位：原位移植、异位移植一、同种异体器官移植排斥反应（一）、同种异体抗原主要组织相容性抗原（MHC）次要组织相容性抗原ABO血型抗原组织特异性抗原首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天（二）、T细胞识别同种抗原的机制1.直接识别2.间接识别APC来源不同受者T细胞直接识别供者APC表面的MHC分子或抗原肽-供者的同种MHC分子复合物（pMHC），并产生免疫应答移植物中残留过路白细胞（passengerleukocyte），包括成熟DC和M等在移植早期急性排斥反应中起重要作用直接识别directrecognitionTCR对同种异型MHC分子的直接识别CTLCTLTh受者T细胞供者细胞早期排斥：移植抗原不需受者APC而直接刺激T细胞，如移植物MHC，移植物MHC+多肽，导致MLR，CTLTCR自身MHCTCR识别位点自身MHC多态性残基外源性肽段TCR同种异型MHC同种异型MHC多态性残基自身肽段TCR同种异型MHC同种异型MHC多态性残基自身肽段（A）（B）（C）移植抗原受者APC提呈受者T细胞MHCITcIFN-gIL-2MHCIICD4+TpTcTcBAPC供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者APC加工处理，以供者MHC来源的抗原肽-受者MHC分子复合物的形式提呈给受者T细胞在中晚期和慢性排斥反应中起重要作用间接识别受者APC移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬抗原处理与提呈受体Th细胞识别被自身APC所提呈的同种异型抗原肽CTLThCTL受者T细胞TCR对同种异型MHC分子的间接识别直接识别和间接识别比较直接识别间接识别被识别分子形式未经加工处理的异种经处理的同种异型MHCMHC分子分子抗原提呈细胞供者APC受者APC被激活的T细胞CD8CTL，CD4ThCD4Th为主排斥反应强度非常强烈较弱或未知参与排斥反应的类型急性排斥反应（早期）急性排斥反应（中、晚期）、慢性排斥反应对环胞霉素敏感性敏感不敏感（三）、同种异体移植排斥反应的效应机制1.针对移植物的细胞免疫应答效应T细胞介导的细胞免疫应答发挥关键作用急性排斥反应中，CD4+Th1细胞是主要效应细胞CD8+CTL在移植物损伤机制中发挥重要作用CD4+Th1细胞效应机制受者CD4+Th细胞通过直接或间接途径识别移植抗原并被激活在IL-12、IL-2等的作用下增殖分化为Th1在移植物局部所产生趋化因子等作用下，出现以单个核细胞（Th1和M）为主的细胞浸润活化的Th1细胞、M等释放多种炎性细胞因子（IFN-γ、IL-2等），导致迟发型超敏反应2.针对移植物的体液免疫应答效应受者体内预存的同种异型抗体以补体以来的方式介导移植排斥反应。移植抗原特异性CD4Th2细胞被激活，辅助B细胞活化并分化为浆细胞，分泌针对同种异型抗原的特异性抗体在超急性排斥反应中起重要作用参与移植排斥反应的非特异性效应机制诱导细胞应激，继发炎性“瀑布式”反应外科手术所致的机械性损伤移植物经历缺血和缺氧移植物经历缺血-再灌注，产生大量氧自由基损伤组织细胞二、移植排斥反应的类型（一）、宿主抗移植物反应（Hostversusgraftreaction，HVGR）（二）、移植物抗宿主反应（graftversushostreaction，GVHR）（一）、宿主抗移植物反应（Hostversusgraftreaction,HVGR）受者体内的致敏的免疫效应细胞和抗体对移植物进行攻击，使移植物被排斥，即受者对移植物产生排斥反应。1.超急性排斥反应(hyperacuterejection,HAR)2.急性排斥反应(acuterejection,AR)3.慢性排斥反应(chronicrejection,CR)供受者ABO血型不匹配——IgM体内存在针对移植物的HLA抗体——IgG见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再次移植个体发生：数分钟、几小时不可逆、切除移植物超急性排斥反应HAR机制：移植前已经存在的抗血型类抗原的抗体与血管内皮细胞相应抗原结合，激活补体系统和凝血系统病理：血管纤维素样坏死、中性粒细胞浸润、血栓形成、出血超急性排斥反应HARKidneyTransplantationGraftRejection同种器官移植中最常见，可逆发生：1周～3月发生机制：早期：IV型TDTH；晚期：T、B病理：组织间质水肿，淋巴细胞、单核、巨噬细胞浸润临床：体温升高，血WBC增加，移植物局部肿胀、疼痛急性排斥反应AR肾移植物中的急性排斥反应发生：数月～数年免疫学机制：移植器官供血血管的动脉硬化急性排斥反应反复发作，渐进性进展，移植物功能减退，对免疫抑制疗法不敏感慢性排斥反应CR慢性排斥反应的发生机制三种宿主抗移植物反应常见：骨髓移植、脾、胸腺移植或免疫缺陷的新生儿输血发生机制：1）移植物有足够识别受者移植抗原的免疫活性细胞2）受者免疫无能，免疫缺陷，无法清除移植物细胞3）受者、供者HLA型别不符（二）、移植物抗宿主反应（graftversushostreaction，GVHR）临床表现：矮小病、同种移植继发病、消耗病急性：骨髓移植10-70天，发热、皮疹、黄疸、肝功能紊乱慢性：侵犯全身各系统（二）、移植物抗宿主反应（graftversushostreaction，GVHR）Graftversushostdisease三、移植排斥反应的防治原则（一）、供者的选择红细胞ABO抗原系统白细胞的HLA抗原系统mH抗原ABO血型相容试验：淋巴细胞毒交叉试验（MLR）：受者血清+供者淋巴细胞HLA定型或配型试验：非家庭配型，表现型相同MHCII(HLA-DR)配合优于MHCI类HLA-DR和HLA-DQ间的连锁不平衡-可行+不宜移植组织配型(MLR)（二）、移植物和受者的预处理受者预处理移植物预处理术前给受者灌输供者特异性血小板血浆置换化学药物、放射线清除过路淋巴细胞清除骨髓内成熟T细胞RemovalofTcellsfrommarrowgraft（三）、移植后的免疫检测体液免疫水平检测细胞免疫水平检测补体水平检测细胞因子、Ab、补体、可溶型HLA分子、细胞表面黏附分子、细胞因子受体表达水平NK细胞活性外周血T细胞及其亚群计数血清细胞因子测定（四）、免疫抑制剂的应用免疫抑制药物的应用环孢霉素、FK-506、雷帕霉素、霉酚酸酯中药的应用：雷公藤、冬虫夏草生物制剂：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗CD3、CD4、CD8单抗表达人CD46、CD55和CD59等敲除-1,3半乳糖苷转移酶基因“基因工程猪”的制备受精卵DNA•掌握GVHR、HVGR的概念，同种异型抗原的识别特点和机制•熟悉同种异基因移植排斥的类型及其效应机制•了解同种异型移植排斥的防治