复旦医学遗传学课件08基因变异的群体行为

08基因变异的群体行为PopulationGeneticsWhatisapopulationfromageneticperspective?Apopulationinthegeneticsense,isnotjustagroupofindividuals,butabreedinggroup.不同人种我国不同民族人群Thegeneticsofapopulationisconcernednotonlywiththegeneticconstitutionoftheindividualsbutalsowiththetransmissionofthegenesfromonegenerationtothenext.GoalsofPopulationGenetics1.Todescribehowthefrequencyofanallelewhichcontrolsatraitchangesovertime；2.Toanalyzethefactorsthatleadtochangesingene(allele)frequencies；3.Todeterminehowchangesingene(allele)frequenciesaffectevolutionandspeciation.WhyStudyPopulationsandGeneFrequencies1.Geneticvariabilitynecessaryforevolutionarysuccess;2.Measuringgeneticvariabilityatmanylocicancharacterizeapopulation;3.Variabilityofphenotypicandmoleculartraitsareanalyzed.1.Geneticdataforapopulationcanbeexpressedasgeneorallelicfrequencies;2.Allgeneshaveatleasttwoalleles;3.Summationofalltheallelicfrequenciesforapopulationcanbeconsideredadescriptionofthepopulation;4.Frequenciescanvarywidelyamongtheallelesinapopulation;5.Twopopulationsofthesamespeciesdonothavetohavethesameallelicfrequencies.群体的遗传平衡一、Hardy-Weinberg平衡律在随机婚配的大群体中，没有受到外在因素影响的情况下，显性性状并没有随着隐性性状的减少而增加，不同基因型相互比例在一代代传递中保持稳定。Hardy-Weinberg平衡律第一代的两个等位基因频率和基因型频率精子A（p）a（q）卵A（p）AA（p²）Aa（pq）子a（q）Aa（pq）aa（q²）Hardy-Weinberg平衡律第二代基因型频率AA(p²)Aa(2pq)aa(q²)AA(p²)AA×AA(p4)AA×Aa(2p³q)AA×aa(p²q²)Aa(2pq)Aa×AA(2p³q)Aa×Aa(4p²q²)Aaxaa(2pq³)aa(q²)aaxAA(p²q²)aaxAa(2pq³)aaxaa(q4)Hardy-Weinberg平衡律各种婚配的后代基因型分布婚配类型频率后代AAAaaaAA×AAAA×AaAA×aaAa×AaAa×aaaa×aap44p³q2p²q²4p²q²4pq³q4p42p³qp²q²2p³q2p²q²2p²q²2pq³p²q²2pq³q4Hardy-Weinberg平衡律表中结果显示：AA后代=p4+2p³q+p²q²=p²(p²+2pq+q²)=p²(p+q)²=p²；Aa后代=2p³q+4p²q²+2pq³=2pq(p²+2pq+q²)=2pq(p+q)²=2pq；Aa后代=p²q²+2pq³+q4=q²(p²+2pq+q²)=q²(p+q)²=q²可以看出在这一群体中第一代和第二代的基因型频率是一致的。实际上无论经过多少代，基因型频率将保持不变，每种基因型的个体数量随着群体大小而增减，但是相对频率不变，这就是Hardy-Weinberg平衡的推理。Hardy-Weinberg平衡律的应用——Hardy-Weinberg平衡判定例1：某一基因座的一对等位基因A和a，有三种基因型AA，Aa／aA和aa，在随机1000人的群体中，观察的基因型分布如下：AA为600人Aa／aA为340人aa为60人。不同基因型频率的预期值和观察值基因型预期值观察值AA592.9(p2×1000)600Aa/aA354.2(2pq×1000)340aa52.9(q2×1000)60X2=1.607p＞0.05X2检验：当p＞0.05时，表示预期值和观察值之间的差异无统计学意义，等位基因频率和基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡，p＜0.05时，表示预期值和观察值之间的差异有统计学意义，等位基因频率和基因型频率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。例2：假设某一基因座的一对等位基因B和b，在1000人群体中，该基因型频率分布是BB为600人Bb/bB为320人bb为80人基因型预期值观察值BB577.6(p2×1000)600Bb/bB364.8(2pq×1000)320aa57.6(q2×1000)80经X2检验p＜0.05，该基因座随着BB纯合子的减少，Bb杂合子增加，该群体偏离了Hardy-Weinberg平衡。Hardy-Weinberg平衡律的应用——等位基因频率和杂合子频率例如：常染色体隐性遗传病囊性纤维化在欧洲白种人的发病率约1/2000，患者为突变基因的纯合子q2＝1/2000，则q=√1/2000=1/45=0.022，p=1-1/45=44/45=0.978，杂合子即携带突变基因的个体2pq=2×44/45×1/45=1/23=0.043。影响遗传平衡的因素一、非随机婚配随机婚配指无须考虑配偶的基因型选择配偶；而非随机婚配可以通过两种方式增加纯合子的频率。选型婚配（assortativemating），即选择具有某些特征（如身高、智力、种族）的配偶；如果这种选择发生在常染色体隐性遗传性聋哑病患者中，就将增加纯合患者的相对频率；近亲婚配（consanguinousmating），即有共同祖先血缘关系的亲属婚配，尽管表面上不改变等位基因频率，但可以增加纯合子的比例，降低杂合子数量，因此使不利的隐性表型面临选择，从而又最终改变了后代的等位基因频率。近亲婚配不仅提高了后代的有害隐性基因纯合子的发生风险，而且增加了后代对多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，这是因为多基因病的患病风险与亲属级别成正比。亲缘系数（coefficientofrelationship，r）是指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率。不同亲属级别的亲缘系数亲属级别亲缘系数双亲-子女一级亲属1/2同胞(兄弟姐妹)一级亲属1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二级亲属1/4祖-孙二级亲属1/4表/堂兄妹三级亲属1/8近婚系数：近亲婚配使子女中得到这样一对相同基因的概率，称为近婚系数（inbreedingcoefficient，F）近婚系数估算（以常染色体上的某一基因座为例）同胞兄妹的父亲某一基因座有等位基因A1和A2，母亲的这个基因座有等位基因A3和A4。他们的子女中，A1A3，A1A4，A2A3，A2A4各1/4。这一对子女如果近亲婚配，所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率即为其近婚系数。同胞兄妹婚配中等位基因的传递S形成纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率：4×（1/2）4=1/4。一级亲属间的近婚系数就是F=1/4。舅甥女（或姑侄）之间婚配S成为纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率为4×(1/2)5=1/8，近婚系数F=1/8。舅甥女婚配中等位基因的传递如果是表兄妹婚配，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需传递6步，所以其近婚系数为4×(1/2)6=1/16（右图）。三级亲属的近婚系数F=1/16。表兄妹婚配中等位基因的传递在二级表兄妹婚配的情况下，P1的等位基因A1经B1、C1、D1传递给S需经过4步传递，S为A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8步传递，其近婚系数为4×(1/2)8=1/64（右图），五级亲属的近婚系数F=1/64。二级表兄妹婚配中等位基因的传递评价近亲婚配对群体的危害时，除近亲婚配率以外，平均近婚系数（averageinbreedingcoefficient，a）有重要作用。a值可按下列公式计算：a=∑Mi.FiN其中，Mi为某型近亲婚配数，N为总婚配数，Fi为某型婚配的近婚系数。不同国家、地区人群中a值的比较国家或地区调查年代调查婚姻数近亲婚率平均近婚系数(a)美国德国法国意大利日本南印度北京、湖北（汉）甘肃（回）四川（彝）贵州赤水（苗）黑龙江（鄂伦春）黑龙江（鄂温克）吉林延吉（朝鲜）19581946～19541956～19581956～1960195019501980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～198113322811989953000016466122131482604277291376205423418362620800.11％0.59％0.67％0.90％8.16％39.37％1.4％9.70％14.16％16.24％1.6％3.4％00.000080.000190.000230.000700.0040.028350.0006650.0050.009130.0076960.0002560.0001160近亲婚配的危害——增高隐性纯合子患者的频率例如：表兄妹婚配，所生子女（S）是隐性纯合子（aa）有两种原因：①父母（C1和C2）近亲婚配从共同祖先（P1和P2）传递得到基因a，在这种情况下，如果群体中基因a的频率为q，S为aa的总概率是4×（1/64）q=（1/16）q；②由两个不同祖先分别传来基因a，在这种情况下，两个基因a可以来自同一曾祖（P1和P2）不同的同源染色体，可以来自不同曾祖（P1和P2），也可以来自祖辈（B1、B2、B3、B4）中的任何两个，S为aa的总概率为：（1-1/16）q2=(15/16)q2。两者相加（1/16）q＋(15/16)q2=q2+pq/16表亲婚配和随机婚配生出隐性纯合子的概率qq2pq/16q2+pq/16q2+pq/16:q20.200.100.040.020.010.0010.040.010.00160.00040.00010.0000010.010.0056250.00240.0012250.0006190.00006250.050.0156250.0040.0016250.0007190.00006351.251.562.504.067.1963.5近亲婚配与非近亲婚配对后代影响的比较组别婚配对数父母平均年龄子女数早产、流产数(%)先天畸形数(%)9岁前死亡数(%)近亲婚配非近亲婚配20319937.6338.141158100161(5.27)34(3.40)15(1.34)4(0.44)233(19.26)131(13.09)二、选择选择反映了环境因素对特定表型或基因型的作用，它可以是正性选择，也可以是负性选择。Hardy-Weinberg平衡的理想化群体对基因型没有选择，但是，实际上对特定缺陷的表型往往由于生育力下降，有一个负性选择；遗传学上用生物适合度（biologicalfitness）来衡量生育力大小，反映下一代基因库的分布情况。适合度f＝0时，表示遗传性致死，即无生育力；适合度f＝1，为生育力正常；只有选择作用发生在育龄期之前，才会影响群体的基因频率或基因型频率，而发生在育龄