复旦医学遗传学课件13线粒体疾病

13线粒体疾病MitochondrialDisease线粒体疾病前言疾病过程中的线粒体变化线粒体疾病的分类mtDNA突变引起的疾病前言线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状态下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病理变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因，这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病称为线粒体病。疾病过程中的线粒体变化中毒、感染→→线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。原发性肝癌细胞癌变→→线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤→→线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病→→组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；氰化物、CO等→→可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡。一、生化分类（1）底物转运缺陷肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）（2）底物利用缺陷丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷β-氧化缺陷（3）Krebs循环缺陷延胡索酸酶缺陷乌头酸酶缺陷α-酮戊二酸脱氢酶缺陷线粒体疾病分类（4）电子传导缺陷复合体ⅠⅤ复合体Ⅱ复合体Ⅲ复合体Ⅳ复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷（5）氧化磷酸化偶联缺陷Luft’s病复合体Ⅴ缺陷二、遗传分类缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析nDNA缺陷组织特异基因孟德尔式组织特异综合征组织特异单酶病变非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变mtDNA缺陷点突变母性遗传多系统、异质性特异单酶病变广泛性酶病变缺失散发PEO,KSS,Pearson广泛性酶病变nDNA和mtDNA联合缺陷多发性mtDNA缺失AD/ARPEO广泛性酶病变mtDNA缺失AR肌病、肝病组织特异多酶病变mtDNA突变引起的疾病线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。mtDNA点突变引起的疾病突变相关基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELASPEONIDDM/耳聋nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHONmtDNA缺失、重复导致的疾病mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有关。1．Kearns-Sayre综合征(眼肌病)2．Pearson-骨髓/胰腺综合征3．线粒体心肌病4．帕金森病5．Alzheimer病6．非胰岛素依赖型糖尿病一、Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）临床症状主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。首先报道本病的LeberT医生遗传学诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如：G11778A、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cytb）。一个LHON的典型系谱mtDNA11778位点G→A的突变二、线粒体脑肌病线粒体功能缺陷引起的以中枢神经和肌系统病变为主，特征是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合。肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF)临床症状MM(破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体)伴有失控的阵挛性癫痫(周期性抽搐)。患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。MERRF患者遗传学母系遗传性80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突变，小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突变。主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ，该突变使tRNALys的TψCLoop区发生改变，蛋白质合成受阻。线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征(MELAS)临床症状MELAS的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维（ragged-redfiber，RRF）。有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。遗传学约80%的患者mtDNA编码的tRNA基因3243位点有A到G的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的3291、3271、3256和3252位点。MELAS患者脑部病变KSSCPEO临床症状患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为KSS。KSS有以下三个共同特征：20岁以前发病，三、四十岁就死亡;进行性的眼外肌麻痹；色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。CPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（NARP）和Leigh综合征（Leighsyndrom）临床症状NARP的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎、共济失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病；Leigh综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要表现的进行性脑病，主要侵犯婴儿。Leigh综合征患者遗传学NARP和Leigh综合征主要与ATP复合酶的功能受损有关，目前发现该病的致病突变主要是mtDNA第8993位点（ATPase6基因）T→A或T→C，将ATPase6亚基156位的亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而影响ATP合酶的质子通路。三、线粒体心肌病临床症状主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力全身严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。遗传学Ozawa等1990年报道原发型、肥厚型和扩张型心肌病病人心肌mtDNA中存在有7.5kb的缺失，缺失部位两侧为同向重复序列CATCAACAACCG，缺失位于ATP合成酶6基因和D环区之间。四、其他与线粒体有关的病变帕金森病肿瘤糖尿病冠心病氨基糖甙抗生素诱发的耳聋衰老巴金和陈景润都是帕金森病患者衰老衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变mtDNA积累密切相关nDNA改变引起的线粒体功能障碍呈孟德尔遗传编码线粒体蛋白的基因缺陷线粒体蛋白质转运的缺陷基因组间交流的缺损TheEnd