复旦医学遗传学课件14畸变染色体引起的疾病

14畸变染色体引起的疾病chromosomaldisorder畸变染色体引起的疾病前言染色体的发病概况常染色体病Down综合征性染色体病染色体异常携带者前言染色体病（chromosomaldisorder)染色体数目或结构异常引起的疾病分类：常染色体病、性染色体病染色体异常的携带者染色体的发病概况染色体病在临床上和遗传上特点：染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。染色体异常发生率怀孕3个月以内流产母龄＞35岁的胎儿活产儿异常核型(总)数目异常结构异常平衡结构异常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％自发流产胎儿染色体异常发生率类型近似％非整倍体45,X20常染色体单体＜1常染色体三体（总计）5216三体1618三体321三体522三体5其它三体23三倍体16四倍体6结构重排4自发流产胎儿染色体异常发生率自发流产胎儿染色体异常的再发风险第一次流产胎儿染色体第二次流产胎儿染色体总计正常三体其它异常总计273173(63％)61(22％)39(14％)正常157(58％)122(78％)18(11％)17(11％)三体72(26％)33(46％)30(42％)9(13％)其它异常44(16％)18(41％)13(30％)13(30％)常染色体病（autosomaldisease）常染色体病：由常染色体数目或结构异常引起的疾病三体综合征单体综合征部分三体综合征部分单体综合征嵌合体等一、Down综合征(DownSyndrome，DS)1866年由英国医生JDown首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点。二、18三体综合征（Edwardsyndrome）临床特点患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95％胎儿流产；严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50％在2个月内死亡，90％以上1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期；临床特点智力低下肌张力亢进头长枕部凸出、眼球小、耳廓畸形（动物耳）、唇裂和/或腭裂特殊握拳状、摇椅样足30％有通贯手、指弓形纹增多先天性心脏病肠息肉、腹股沟疝或脐疝肾畸形、隐睾18三体综合征枕部凸出、耳廓畸形特殊握拳状摇椅样足18三体综合征核型与遗传学80％患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关；10％为嵌合型，46/47,+18；10％为各种易位，主要是18号与D组染色体易位。18三体综合征核型三、13三体综合征（Patausyndrome)临床特征99％以上的胎儿流产，出生后45％患儿在1个月内死亡，90％在6个月内死亡临床特征严重智力小头畸形、虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd角增大肌张力异常各种类型心脏病胃肠道畸形肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫13三体综合征核型与遗传学80％的病例为游离型13三体；其次为易位型，从13q14q为多见；少数病例为与正常细胞并存的嵌合型13三体综合征核型四、5p-综合征（criducatsyndrome）临床特征本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，有关研究认为是喉部畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致。临床特点严重智力低下小头、满月脸脑萎缩、脑积水小阴茎、小睾丸、隐睾、肾畸形criducatsyndrome核型与遗传学本病是5p15缺失引起，80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起。5p15缺失几种常见染色体病的主要临床特征发生部位临床表现21三体综合征18三体综合征13三体综合征5p-综合征神经系统严重智力低下、肌张力低下智力低下、肌张力亢进严重智力低下、肌张力异常严重智力低下头部小头畸形、枕部扁平头长、枕部凸出小头畸形小头、满月脸、脑萎缩、脑积水颈部颈短、颈蹼颈短眼部眼距宽、外眼角上斜、内眦赘皮眼距宽、内眦赘皮、眼球小虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形眼距宽、内眦赘皮、外眦下斜耳部耳廓小、低位耳廓畸形（动物耳）、低位耳低位伴耳廓畸形耳低位鼻部鼻梁低平塌鼻梁口部张口伸舌、流涎小口、小颌、唇裂和/或腭裂唇裂/腭裂小颌、腭弓高牙错位咬合心脏先天性心脏病（房中隔缺损与房室畸形常见）95％以上有先天性心脏病各种类型心脏病腹部胃肠道畸形肠息肉、腹股沟疝或脐疝胃肠道畸形泌尿、男性可有隐睾肾畸形、隐睾肾畸形、隐睾小阴茎、小生殖系统男性无生育力双阴道、双角子宫睾丸、隐睾、肾畸形手短而宽、第5指桡侧弯、短特殊握拳状多指、特殊握拳状如18三体手小足短而宽、第1、2趾间距宽摇椅样足多趾、足内翻足小皮肤纹理通贯手、atd角增大、第5指一条褶纹30％有通贯手指弓形纹增多形纹增多通贯手、atd角增大、指弓五、微小缺失综合征（smalldeletionsyndrome）由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定常染色体微小缺失综合征疾病名称（OMIM#）基因定位主要临床症状遗传学Langer-Giedion综合征（150230）8q24.1毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下ADBeckwith-Wiedemann综合征（130650）11p15巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常发肾上腺肿瘤不规则显性，所有11p15重排都是由母亲遗传而来Wilms瘤（194070）11q13肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR综合征（109210）11q13同上AD视网膜母细胞瘤（180200）13q14.2-14.3儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失者多有小头畸形、智力低下ADPrader-Willi综合征（176270）15q11-13智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色体是父源的Angelman综合征（234400）15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体是母源的Miller-Dieker综合征（247200）17p13智力及发育低下、无脑回、耳畸形、50%有先天心脏缺陷可能有染色体缺失,缺失的染色体主要来自父亲Alagille综合征（118450）20p11神经体征、学习困难主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、脊椎异常ADDi-GeorgeSprintzen综合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发育缺陷、甲状腺机能减退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失Angelman综合征15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体是父源的Prader-Willi综合征15q11-13缺失的染色体是母源的智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮Down综合征一、Down综合征的发生率新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系母亲年龄发生率出生时羊水(16周)绒毛(9-11周)15~191/125020~241/140025~291/1100301/900311/900321/750331/6251/420341/5001/325351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/20≥451/251/201/10二、DS的表型特点是一种很明确的综合征多数情况下，都是新发生的、散在的病例同卵双生具有一致性男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病表型特征的表现度不同急性白血病死亡率增加了20倍Down综合征的临床特征特征频率(％)特征频率(％)斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短58张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸47DS的表型特点三、Down综合征的遗传分型游离型核型47，XX（XY），+21产生原因生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。易位型核型（D/G易位最常见，核型为46,XX（XY），如-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位）产生原因增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者染色体平衡易位携带者及其子女核型图解21/21平衡易位携带者及其子女核型图解患有Down综合征儿童中的易位发生率母亲年龄30岁以下母亲年龄30岁以上总病人数易位人数总病人数易位人数散发性遗传性未检查双亲散发性遗传性未检查双亲14316932141058754总数115=8.04%总数16=1.51%嵌合型核型47,XX（XY），+21/46,XX（XY）产生原因生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离.四、Down综合征发生的分子机制21q各区带特定标记与相关表型染色体分带特定标记相关的21三体表型q11.1D21S16D21S13D21S4q21D21S52D21S59D21S1智力发育迟缓（次要作用）D21S11D21S8D21S18APPD21S54q22.1D21S93SOD1D21S82D21S58D21S65D21S17q22.2D21S55智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低下、关节松弛、身材矮小9种外貌特征（面、手、足）D21S3HMG146种外貌特征（面、皮纹）q22.3ETS2D21S15MX-1\2先天性心脏疾患BCE1D21S19D21S42CBSCRYA1PFKLCD18COL6A1\2S100BDown综合征表型在21号染色体的区域定位21号染色体上与DS表型相关的基因与智力发育迟缓相关的基因DSCAMADNPDSCR1DS细胞粘附分子（Down,ssyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中，参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有关。在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。活性依赖性神经保护蛋白（Activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因：在海马、大脑皮质和小脑中表达，是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用DCR1基因：该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。与先天性心脏缺陷（congenitalheartdefects，CHD）有关的基因COL6A1/2基因KCNE-2基因COL6A1/2基因：该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个威勒布兰特因子（vonwillebrandfactor)基因，该