华北理工生物药剂学与药物动力学课件05药物代谢

第五章药物代谢heuu-lxn2第一节概述一、药物代谢代谢（metabolism），又称生物转化（biotransformation）药物酶化学结构改变极性↑，易排出heuu-lxn3二、药物代谢与药效活性消失、减弱，活性增强，毒副作用，激活药理作用有些药物在体内不代谢heuu-lxn4SClNCH2CH2CH2NCH3CH3SClNCH2CH2CH2NOCH3CH3SClNCH2CH2CH2NOCH3CH3NSCH2CH2CH2NHCH3Cl氯丙嗪活性减弱heuu-lxn5CCl3CH(OH)2[H]CCl3CH2OHCCl3COOH[O]催眠胃肠ADRADR增加heuu-lxn6OOONO2ONO2硝酸异山梨酯OOOHONO2[H2O]2or5-单硝酸异山梨酯活性增加heuu-lxn7贝诺酯COOOCOCH3NHCOCH3heuu-lxn8第二节药物代谢酶及其组织分布肝细胞或其他细胞（小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）内质网的亲脂性膜上光滑面含大量药物代谢酶。匀浆后形成泡状物→微粒体微粒体酶：氧化酶、还原酶、水解酶、基团转移酶非微粒体酶heuu-lxn9亚细胞结构粗面内质网滑面内质网heuu-lxn10（一）细胞色素P450酶（CYP）又名混合功能氧化酶（mixedfunctionoxidase，MFO）、单加氧酶（monooxygenase），肝药酶一族氧化酶特点：专一性低、活性有限、个体差异很大、受某些药物的诱导一、氧化酶及其组织分布heuu-lxn11细胞色素P-450酶辅基铁卟啉Ⅸ的结构3+NNNNFe--heuu-lxn12细胞色素P-450(cytochromeP-450)基因超家族：目前已发现600多种，分为132个家族其成员氨基酸序列同源性40%为同一家族，60%为同一亚家族P-450heuu-lxn13CYP1A2家族亚家族酶鉴定顺序细胞色素P-450缩写heuu-lxn147种重要的P450酶名称占总P450代谢药物总量底物CYP1A24%对乙酰氨基酚、华法林、茶碱CYP2C81%紫杉醇、卡马西平CYP2C910%双氯芬酸、苯妥英CYP2C192%地西泮、苯妥英CYP2D630%卡托普利、可待因、氟桂嗪CYP2E12%对乙酰氨基酚、茶碱CYP3A452%地西泮、环孢素、维拉帕米、利多卡因heuu-lxn15MetabolicpathwaysofOmeprazoleinhumanNNHOCH3NCH3OCH3CH3SOomeprazoleCYP2C19CYP3A4NNHOCH3NCH3OCH3CH3SO5-hydroxyomeprazoleomprazolesulfoneNNHOCH3NOCH3CH3SOOHOHC2heuu-lxn16黄素单加氧酶（Flavin-containingmonooxygenase，FMO）依赖黄素腺嘌呤二核苷酸FAD、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸NADPH和分子氧的微粒体酶催化含N、P、S等原子的药物氧化。人体具有药物代谢功能的有FMO1-5。heuu-lxn17葡萄糖醛酸转移酶（UGT）主要存在于肝，还有肾、小肠、脑、皮肤等内质网内腔解毒内源性：甾体激素、儿茶酚胺、胆红素外源性：药物（吗啡、阿司匹林、NSAIDs）、食物、空气污染物heuu-lxn18UGTs超基因家族同工酶内源性底物外源性底物1A1胆红素、炔雌醇丁丙诺啡1A3雌酮炔雌醇2B7雌三醇、雄酮吗啡、NSAIDs两大家族：UGT1（酚和胆红素代谢）UGT2（类固醇代谢）heuu-lxn19药物代谢的部位肝脏是最重要的代谢器官。1.CYP：肝内质网，氧化和还原反应。2.UGTs：肝内质网，结合反应。3.醇脱氢酶：肝细胞液，醇氧化反应。4.单胺氧化酶：肝线粒体。5.羧酸酯酶和酰胺酶：肝、血浆。6.各种基团的转移酶：内质网、肝胞浆、线粒体。heuu-lxn20肝外代谢最常见的部位是胃肠道哺乳动物相关酶主要在十二指肠和空肠高，酶活性绒毛尖端最强CYP、结合酶微生物相关酶主要在回肠和结肠heuu-lxn21肾：Ⅱ相代谢酶为主，少量Ⅰ相肺：CYP、MAO等，“肺首过”皮肤：UGTs、酯酶脑：BCEC代谢酶鼻黏膜肝功能不足时，肝外代谢补偿肝代谢不足heuu-lxn22第Ⅰ相反应：引入官能团的反应第Ⅱ相反应：结合反应脂溶性药物氧化、还原、水解引入极性基团水溶性增加体内物质、药物一相代谢产物+极性基团结合物第三节药物代谢反应的类型heuu-lxn23一、氧化反应（Oxidation）1.CYP侧链烷基的氧化羰基的氧化杂原子本身的氧化杂原子上烷基的氧化heuu-lxn24CYP的基本作用：羟化（C-H加O）RH+NADPH+H++O2P450〔ROH〕+NADP++H2O产物重排、分解heuu-lxn25药物氧化过程中细胞色素P450循环FPredNADPHNADP+FPoxidheuu-lxn26（1）侧链烷基的氧化有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发生氧化苄位碳易氧化产物醇，醇进一步氧化成醛、酮、酸heuu-lxn27CH3SO2NHCONHC4H9[O]CH2OHSO2NHCONHC4H9[O]CHOSO2NHCONHC4H9[O]COOHSO2NHCONHC4H9heuu-lxn28（2）羰基的氧化OH视黄醛OOHheuu-lxn29（3）杂原子本身的氧化N－氧化－NH2，，，－CONH2，N杂环叔胺易发生N－氧化，形成N－氧化物，如氯丙嗪约有34%代谢为N－氧化物S－氧化S杂环NHNheuu-lxn30（4）杂原子上烷基的氧化N-脱烷基——仲胺、叔胺含α-H药物α-H被氧化成-OH生成α-羟基胺不稳定→胺和羰基化合物无α-H药物：不反应NCH3NCH2OHNH+HCHOheuu-lxn31--C2H5--C2H5heuu-lxn32O-脱烷基－OR可待因吗啡heuu-lxn33S-脱烷基6-甲基巯基嘌呤→6-巯基嘌呤NNNHNSCH3NNNHNSH[O]heuu-lxn34胺的氧化单胺氧化酶（MAO）脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构N-脱烃基，N-氧化，N-羟化物，脱氨基heuu-lxn35NHHOCH2CH2NH2[O]MAONHHOCH2CHONHHOCH2COOH醛脱氢酶5-羟色胺5-羟吲哚乙醛5-羟吲哚乙酸heuu-lxn36二、还原反应（Reduction）药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团反应。微粒体酶和非微粒体酶都可催化反应。机制：FADH2和CYP参与乙醇脱氢酶（ADH）、醛酮还原酶（AKRs）、羰基还原酶（CBRs）等。heuu-lxn37羰基的还原醛或酮在酶催化下还原为相应的醇醇与GA或硫酸成酯结合，易于排泄水合氯醛为活性产物三氯乙醇，与GA结合排出体外CCl3CH(OH)2[H]CCl3CH2OHCCl3COOH[O]催眠胃肠ADRheuu-lxn38硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物RNO2RNORNHOHRNH2heuu-lxn39[H]H2NCHCHCH2OHOHNHCOCHCl2氯霉素O2NCHCHCH2OHOHNHCOCHCl2heuu-lxn40三、水解反应（Hydrolysis）水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构的药物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。产物的极性较其母体药物强酯键水解酶（esterases）和环氧水解酶（EH）heuu-lxn41酯的水解普鲁卡因H2NONOH2NOHOHON+heuu-lxn42酰胺水解[H2O]NHCOCH3OC2H5NH2OC2H5+CH3COOHheuu-lxn43酰胺水解反应的速度较酯慢普鲁卡因在体内可迅速水解普鲁卡因酰胺约60%以原型从尿中排出H2NONOH2NNNOheuu-lxn44芳烃OCH3SO2O罗非考昔OCH3SO2OOHHHOHOheuu-lxn45四、结合反应（ConjugationReactions）原形药或第Ⅰ相反应后的代谢物含某些极性基团，和一些内源性物质结合生成各种结合物的过程。结合物常常没有活性，极性较大，易于排出，是药物在体内的灭活过程，称为“解毒反应”。heuu-lxn46特点结合剂先转化为活性形式的供体有转移酶参与，酶具基团专一性heuu-lxn47（一）甲基化（Methylation）含N、O、S的基团都能进行对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用，如肾上腺素heuu-lxn48甲基化结合的特点活化形式：S-腺苷蛋氨酸（SAM）酶：甲基转移酶极性减小CH3SCH2CH2CHCOOHNH2+ATPCH3SCH2CH2CHCOOHNH2腺苷＋heuu-lxn49OHOHNCH3OH肾上腺素OHOHNH2OH去甲肾上腺素OHOCH3NCH3OH儿茶酚-O-甲基转移酶间甲肾上腺素heuu-lxn50（二）硫酸结合含-OH和NH2的内源性化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素不如与葡萄糖醛酸结合普遍机体的硫酸源较少heuu-lxn51硫酸结合的特点活化形式：（磷酸）腺苷-5-磷酸硫酸酯〔(P)APS〕酶：磺基转移酶heuu-lxn52OHNHCOCH3OSO3HNHCOCH3酚转磺酶OHNCOCH3HSO3芳胺转磺酶heuu-lxn53（三）葡萄糖醛酸结合能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合成O-、N-、S-苷β-D-葡萄糖醛酸苷→尿和胆汁无生物活性，易溶于水OOHOHOHOHCOOHheuu-lxn54葡萄糖醛酸结合的特点活化形式：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）酶：UDP-葡醛酸转移酶（UGTs，UDP-glucuronosyltransferases）heuu-lxn55OOHOHOHOHCH2OHOOOHOHOHCH2OHUDPUDPOOOHOHOHCOOHUDPOOHOHOHCOOHXRRXHUGTsUDPGAUDPGheuu-lxn56OOOHOHOHCOOHUDP+OHNHCOCH3OOHOHOHCOOHONHCOCH3heuu-lxn57OOOHOHOHCOOHUDP+COOHOCOCH3OOHOHOHCOOHOCOOCOCH3heuu-lxn58（四）乙酰化（Acetylation）-NH2、-NHNH2、-SO2NH2类药物heuu-lxn59乙酰化结合的特点活化形式：乙酰辅酶A（CH3COSCoA）CH3COOH+HSCoA+ATP→CH3COSCoA酶：N-乙酰化转移酶（NAT）极性减小heuu-lxn60H2NNHNC2H6OC2H6普鲁卡因胺CH3COHNNHNC2H6OC2H6heuu-lxn61NCOOH+CH3CONHNH2肝内大分子结合物（肝损害）个体差异快乙酰化者：肝损害慢乙酰化者：多发性神经炎NCONHNH21.乙酰化2.水解heuu-lxn62（五）谷胱甘肽或巯基尿酸结合谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的三肽半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。heuu-lxn63OHNOHOHNOOHONOHONO肝蛋白肝坏死、肾衰血紅蛋白血症毒害肝细胞HONOSG肾排泄GSHheuu-lxn64五、多类型反应Ⅰ相Ⅰ相+Ⅱ相NCONH2NCONH2OHHNCONH2HOHHOH氧化水解heuu-lxn65预测体内可能的代谢途径ONHCOOCH3CH3OHONHCOOCH3CH3HOOOCOOCH3O－gluCH3HOheuu-lxn66六、首过效应与肝提取率首过效应（firstpasseffect）药物吸收过程中，在消化道和肝脏发生生物转化，部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物减少的现象。如硝酸甘油、异丙肾上腺素、阿司匹林、吗啡、氯丙嗪等都有首过效应。第一关卡效应胃酸、消化酶、微生物酶药酶、胆汁排出heuu-lxn67P.O.药物→门脉系统→肝，C药物↓，减少的比例用肝提取