华北理工生物药剂学与药物动力学讲义

1讲义教学部门：药学院教研室：药剂制剂任课教师姓名：任课教师职称：课程名称：生物药剂学与药物动力学授课时间：2014-2015学年第一学期2课程名称中文名称生物药剂学英文名称Biopharmaceutics课程说明《生物药剂学》作为药剂学的一门分支科学，是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互作用的科学。研究生物药剂学的目的是为了正确评价药剂质量、设计合理剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。《生物药剂学教案》是生物药剂学理论课讲授的指导性参考资料，结合双语教学的需要，增加了专业英文词汇；每章节后都有思考题及作业；增加了有利于培养学生创新意识和综合分析、解决问题能力的内容。对教师的要求1、教师必需严肃认真地备课。每位老师都有一份本教案的电子版，要求教师在使用时结合自身知识结构和教学经验，在本教案的基础上丰富具体内容；备课时，教师必需熟悉相关课程如人体解剖生理学、生物化学及药剂学知识，做到教学中能理论与实践相结合。2、教师必需深入研究教学法，以培养药学各学科人员为目标，充分发挥学生的主体作用，激发其求知欲望，培养学生的自学能力。3、在教学过程中，教师应注重学生综合分析、解决问题能力的培养，注重学生创新意识和思想品德的培养。教材选用生物药剂学与药物动力学（第4版），刘建平主编，人民卫生出版社，2011年8月参考书籍与常用网地址参考书籍：1.印晓星,杨帆.生物药剂学与药物动力学（案例版）.北京：科学出版社，2009年2.刘昌孝.中药药物代谢动力学研究思路与实践.科学出版社，2013年3.钟大放.药物设计和开发中的药物代谢.人民军医出版社,20114.万海同,郭莹.中药药物代谢动力学.北京：化学工业出版社，2009年5.屠锡德.生物药剂学.北京：中国医药科技出版社，1998年6.崔福德.药剂学（第5版）.北京：人民卫生出版社，2003年7.杨秀伟,郝美荣,服部征雄.中药成分代谢分析.北京：中国医药科技出版社,20033.讲授内容注解第一章、生物药剂学概述一、生物药剂学的定义（25’）药效不仅与药物本身的化学结构有关，还受到剂型因素与生物因素的影响。如泼尼松片，一种临床应用有效，另一种无效；抗癫痫药苯妥英钠胶囊中毒事件。生物药剂学（biopharmaceutics,biopharmacy）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。研究生物药剂学的目的是为了正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。剂型因素1.化学性质2.物理性质3.剂型及用药方法4.辅料的性质与用量5.药物的配伍及相互作用6.制剂的工艺、操作、储存生物因素1.种族差异2.性别差异3.年龄差异4.生理和病理条件的差异5.遗传差异二、药物的体内过程（如图）（5’）三、生物药剂学的研究内容（10’）现代生物药剂学的研究工作主要有以下几方面：1.固体制剂的溶出速率与生物利用度研究2.根据机体的生理功能设计缓控释制剂3.研究微粒给药系统在血液循环中的命运4研究新的给药途径与给药方法5.研究中药制剂溶出度与生物利用度6.研究生物药剂学的研究方法课件讲授1学时4.讲授内容注解四、生物药剂学的发展（10’）生物药剂学的理论与研究方法、研究内容不断发展与更新（一）药物的吸收预测（二）多肽及蛋白类药物非注射给药研究（三）分子生物药剂学（四）生物药剂学研究中的新技术和新方法1.细胞培养模型：Caco-2细胞模型：吸收机制与药物筛选具有微绒毛、碱性磷酸酶、紧密连接的单层细胞，与小肠类似，模拟小肠上皮，研究药物的吸收特性与吸收机制Papp（表观通透系数）：cm/s≥10-6吸收好；10-710-6吸收一般；≤10-7吸收差MDCK细胞2.生物物理实验技术3.微透析技术4.人工神经网络（artificialneuralnetwork，ANN）5.讲授内容注解第二章口服药物的吸收第一节药物的膜运转与胃肠道吸收（50’）物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为膜运转（membranetransport）。药物的吸收（absorptionofdrug）是指药物从给药部位进入体循环的过程。吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻粘膜和角膜等部位的上皮细胞膜中进行。以小肠吸收最为重要。一、生物膜的结构与性质（一）生物膜结构1972年，Singer和Nicolson提出生物膜液态镶嵌模型（fluidmosaicmodel）。（二）生物膜性质1.膜的流动性2.膜结构的不对称性3.膜结构的半透性（三）膜运转途径1.细胞通道运转(transcellularpathway)2.细胞旁路通道运转（paracellularpathway）二、药物转运机制1.被动扩散（passivediffusion）被动扩散的特点是：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，故也称为单纯扩散。膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。被动扩散有二条途径：①溶解扩散；②限制扩散。2.主动转运（activetransport）课件讲授与讨论结合5学时6.讲授内容注解一些生命必需物质（如K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型等。主动转运有如下特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；③主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；⑤受代谢抑制剂的影响，⑥主动转运有结构特异性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的主动转运特性；⑦主动转运还有部位特异性。3.促进扩散（facilitateddiffusion）促进扩散又称中介转运（meadiatedtransport）或易化扩散，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。促进扩散具有载体转运的各种特征：有饱和现象，与被动扩散不同之处在于：促进扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度转运，转运的速率大大超过被动扩散。4.胞饮作用胞饮作用是细胞摄取药物的另一种形式，主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，称为胞饮。某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。表:药物膜转运机制及特点三、胃肠道的结构与功能表:胃肠道生理和药物吸收7.讲授内容注解部位pH长度（cm）表面积转运时间胃1~3--小30~40min十二指肠4~620~30较大6s空肠6~7150~250很大2~8h回肠7200~350很大结肠890~150较小24h（一）胃胃液：2L/d，胃蛋白酶、盐酸，pH低（»1），面积小，药物崩解、分散、溶解、少量吸收（二）小肠面积非常大：200平方米皱壁+绒毛+微细绒毛，pH：5–7，药物吸收的主要部位（三）大肠面积小，吸收差，pH=8.3~8.4，直肠给药、结肠定位给药第二节影响药物吸收的生理因素（30’）一、消化系统因素8.讲授内容注解（一）胃肠液的成分与性质胃液pH变化，可使弱酸性药物在胃中吸收发生变化。药物吸收部位的pH值对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药物的吸收至关重要。大多数有机药物都是弱酸性或弱碱性物质，消化道中的不同pH或其变化，都会影响药物的解离状态，从而影响药物制剂的吸收和生物利用度。主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行的，一般不受消化道pH变化的影响。胆汁中的的胆酸盐对难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但与新霉素和卡那霉素等生成不溶性物质而影响吸收。（二）胃排空和胃空速率胃排空速率：胃排空速率表观为一级速度过程：影响胃排空速率的因素很多，与内容物的物理性状和化学组成有关。黏度低，渗透压低时，一般胃排空速率较大；稀的软体食物比稠的或固体食物的胃排空快；服用某些抗胆碱药物、抗组织胺药物、麻醉药物时，胃排空速率都可下降。胃排空的快慢，对药物消化道中的吸收有一定影响。由于大多数药物在小肠中吸收好，胃排空加快，药物到达小肠部位时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速率快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。表:影响胃排空的因素影响因素胃排空情况胃内容物的体积随内容物增加，开始胃排空速率增加，继而减慢9.讲授内容注解食物类型固体食物较流体排空慢脂肪类食物胃排空速率减慢碳水化合物胃排空速率减慢药物抗胆碱药（如阿托品）胃排空速率减慢麻醉药（如吗啡）胃排空速率减慢止痛药（如阿司匹林）胃排空速率减慢β-肾上腺素受体激动剂(如异丙肾)胃排空速率减慢β-受体阻断剂（如普萘洛尔）加速胃排空身体位置站立较卧姿排空慢，左侧卧较右侧卧排空慢（三）肠内运行胃蠕动可使食物与药物充分混合，有利于胃中药物的吸收，小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。（四）食物的影响表:食物对药物吸收的影响影响结果相关药物增加吸收量Vc、头孢呋辛、VB2、异维A酸、普萘洛尔、更昔洛韦、地丙苯酮、三唑仑、咪达唑仑、特非拉汀降低吸收速率吲哚美辛、非诺洛芬10.讲授内容注解降低吸收速率与吸收量卡托普利、乙醇、齐多夫定、利福平、普伐他汀、林可霉素、异烟肼、溴苄铵、托西酸盐、红霉素降低吸收速率，不影响吸收量阿司匹林、卡普脲、头孢拉定、克林霉素、地高辛、奎尼丁、西米替丁、优降糖、氧氟沙星、环丙沙星降低吸收速率，增加吸收量呋喃妥因、酮康唑增加吸收量，不影响吸收速率芬维A胺无影响保泰松、甲基多巴、磺胺异二甲嘧啶、丙基硫氨嘧啶（五）胃肠道代谢作用的影响二、循环系统因素（一）胃肠血流速度（二）肝首过作用（三）淋巴循环三、疾病因素第三节影响药物吸收的物理化学因素（50’）一、解离度与脂溶性未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，由于非解离型和解离型的比例与环境的pH直接相关。同时，脂溶性又与药物的油/水分配系数有关。这种以油水分配系数和解离状况决定药物吸收的假说，被称为pH分配假说。其关系可用Henderson-Hasselbalch缓冲方程式表示：11.讲授内容注解弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，吸收较好，而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利用吸收。除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与pH分配假说相当一致。但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定与pH人配假说相吻合。一般情况下，小肠中的吸收比pH分配假说预测的值要高。其原因主要是肠黏膜具有巨大在的表面积，另外解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔以及细胞旁路通道吸收。对于两性药物，则在等电点的pH时吸收最好。二、溶出速率(dissolutionrate)是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。（一）药物溶出理论当药物与溶剂间的吸引力大于固体药物粒子间的内聚力时，溶出就会发生，溶出受固液界面上药物溶解扩散的速度所控制。（二）影响溶出的药物理化性质1.药物的溶解度2.粒子大小药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度就会越大。为达到增加某些难溶性药物的溶解速度和吸收的目的，可采用药物微粉化技术，还可采用固体分散体技术和控制结晶法制备微晶。在胃液中不稳定的药物如青霉素、红霉素等、对胃肠刺激性强的药物如呋喃啶等，不宜采用微粉化技术制备制剂。3.多晶型各种晶型往往具有不同的物理性质如密度、熔点、溶解度、溶出速率等，它们的生物活性和稳定性也有所不同。4.溶剂化物一般溶出速率大小顺序为：有机溶剂化物无水物水合物。三、药物在胃肠道中的稳定性某些药物由于胃肠道pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，12