华北理工生物药剂学与药物动力学讲义03非口服给药的吸收

.讲授内容注解第三章非口服给药的吸收第一节注射给药（20’）注射给药（parenteraldrugdelivery）：口服不吸收或在胃肠道降解的药物,不能口服的病人。一、给药部位与吸收途径1.静脉注射；2.肌内注射；注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环。药物吸收路径短，影响因素少，故一般注射给药吸收速度快，生物利用率比较高。3.皮下与皮内注射；皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间可采用皮下注射。皮内注射吸收差。4.其它部位注射（动脉内注射、腹腔内注射、靶内注射）二、影响注射给药吸收的因素1.生理因素肌内注射的吸收速度是：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌，注射部位的按摩与热敷能促进药物的吸收。止血带结扎，冷敷，肾上腺素能减慢吸收。2.药物的理化性质：分子量的大小分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。3.剂型因素（1）溶液型注射剂课件讲授与讨论结合2学时.讲授内容注解（2）混悬型注射剂（3）乳剂型注射剂药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液。如难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。第二节口腔粘膜给药（15’）一、口腔粘膜的结构与生理①咀嚼粘膜(Masticatorymucosa)②内衬粘膜（Liniingmucosa）③特性粘膜（Specializedmucosa）颊粘膜（buccalmucosa）和舌下粘膜(sublingualmucosa)上皮均未角质化，表面积分别为50.2cm2和26.5cm2，厚度分别为500~800um和100~200um，最有利于药物全身吸收。口腔粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，可绕过肝脏的首过作用。二、影响口腔粘膜吸收的因素（一）生理因素口腔粘膜的渗透性能介于皮肤和小肠粘膜之间，对于口服吸收好，生物利用度高的药物，口腔粘膜给药不一定比口服更有利。一般认为，口腔粘膜吸收以被动扩散为主，低分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔粘膜影响口腔粘膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用。口腔中的酶也会使一些化合物在口腔中代谢失活。(二)剂型因素舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强。.讲授内容注解目前舌下给药的制剂大多是为一些需迅速起效的脂溶性药物设计的。第三节皮肤给药（20’）皮肤外用制剂如软膏剂，硬膏剂等主要用于皮肤表面，起保护皮肤与局部治疗作用。经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems,transdermaltherapeuticsystems）：有贴剂，片剂，软膏剂一、皮肤的结构与药物的运转二、影响药物经皮渗透的因素（一）生理因素皮肤的渗透性是存在个体差异的，动物种属、年龄、性别、用药部位和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。（二）剂型因素1.药物的理化性质2.给药系统性质（三）透皮吸收促进剂（四）离子导入技术的应用第四节鼻粘膜给药（20’）.讲授内容注解甾体激素类、抗高血压、镇痛、抗生素类以及抗病毒药物，通过鼻粘膜吸收可以获得比口服更好的生物利用度。目前对鼻粘膜吸收的研究主要集中在两类药物：：一类是虽有口服剂型，但口服个体差异大而生物利用度低的药物。另一类是口服易被破坏或不吸收，只能以注射剂供应的药物。鼻粘膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点有：①鼻粘膜内的丰富血管和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收；②可避开肝脏首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；④鼻腔内给药方便易行。一、鼻腔的结构和生理二、影响鼻粘膜吸收的因素：（一）生理因素（二）剂型因素1.药物的脂溶性和解离度；2.药物的相对分子质量和粒子大小；3.吸收促进剂可增加多肽蛋白质类药物的吸收.讲授内容注解第五节肺部给药（10’）有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂。主要经口腔给药，通过咽喉直接进入呼吸道的中、下部位。肺泡毛细血管间距离仅为1m，巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝脏的首过效应影响。一、呼吸器官的结构与生理二、影响肺部药物吸收的因素（一）生理因素1.较大的药物粒子易在死腔沉积，2.支气管病变的患者，腔道往往较正常人窄，更容易截留药物。使用治疗药物之前，先应用支气管扩张药，可提高药物的治疗作用。3.患者的呼吸量、呼吸频率和类型、使用气雾剂的方法，呼吸道粘膜上的粘液层，巨噬细胞和多种代谢酶。（二）药物的理化性质1）药物的脂溶性和油水分配系数：脂溶性药物易通过脂质膜被吸收，吸收半衰期约为1.0~1.7分钟。水溶性化合物主要通过细胞旁路吸收，吸收较脂溶性药物慢，吸收半衰期约为45~70分钟，但水溶性药物的肺部吸收仍然比小肠、直肠、鼻腔和颊粘膜快。2）药物的分子量大小：小分子药物吸收快，大分子药物吸收相对慢。3）吸湿性强的药物，妨碍药物进入深部。（三）制剂因素1）制剂的处方组成、吸入装置的结构影响雾滴或粒子的大小和性质、粒子的喷出速度。.讲授内容注解2）脂质体或微球吸入给药，能增加滞留时间或延缓药物的释放。第六节直肠与阴道给药（10’）一、栓剂用于全身治疗有许多优点：1）药物可以避免胃肠pH和酶的影响和破坏；2）当口服给药困难或不能口服给药时，如儿童或哮喘病人，可选择直肠给药。3）有些遇酸易分解的药物，如红霉素，口服给药需制成肠溶片，但该片易发生生物不等效问题。肛门栓是较好的替代制剂，尤其适用于小儿。4）四环素的直肠吸收率远远低于口服。药物从直肠吸收主要有两个途径：一条是通过直肠上静脉，经门静脉而入肝脏；另一条是通过直肠中、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉，绕过肝脏而直接进入血液循环。栓剂引入直肠的深度愈小，栓剂中药物不经肝脏的量愈多，一般为总量的50%~70%。利多卡因栓剂距肛门口2cm处给药的生物利用度高于4cm处给药，当栓剂距肛门口6cm处给药时大部分药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。二、影响直肠粘膜吸收的因素（一）生理因素1）直肠粘膜为类脂膜结构。直肠粘膜上的水性微孔分布数量较少，分子量300以上的极性分子难以透过，药物主要通过类脂质途径透过直肠粘膜。2）直肠液体积一般只有1~3ml，由于容量小，直肠液实际上无缓冲能力。肛管直肠部位的pH值由溶解的药物决定。3）直肠表面环境，受杯状细胞分泌粘液的影响。4）直肠中存在粪便，成人经直肠灌肠清洗者给予林可霉素栓剂生物利用度.讲授内容注解与口服胶囊剂相似。（二）剂型因素1.药物的脂溶性与解离度符合一级动力学速度过程，遵循pH-分配学说。脂溶性好，非解离型药物能够迅速从直肠吸收。若药物为pKa小于3.0的酸或pKa大于10.0的碱，其吸收速度十分缓慢，可以应用缓冲液或盐来改变直肠区的pH值，以增加分子型药物的浓度，提高药物的吸收率。2.药物的溶解度与粒度对难溶性药物可采用其溶解度大的盐类或衍生物制备栓剂以利吸收。药物粒径小吸收多。3.基质的影响药物从基质中释放得快，可产生较快而强烈的作用为延长栓剂的直肠保留时间，可采用生物黏附性给药系统，增加滞留时间，提高生物利用度。（三）吸收促进剂用作直肠吸收促进剂的物质有：1.非离子型表面活性剂；2.脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸脂；3.羧酸盐，如水杨酸钠、苯甲酸钠；4.胆酸盐，如甘氨胆酸钠、牛黄胆酸钠；5.氨基酸类，如盐酸赖氨酸等；6.环糊精及其衍生物等。基质中加入适量表面活性剂可促进药物的释放与吸收。其促进作用与表面活性剂的HLB有关。HLB值11以上才有促进药物释放与吸收的作用。HLB-----Hydrophilelipophilebalance亲水亲脂平衡。吸收促进剂对药物的吸收有时也呈现抑制作用，一般在油脂性基质中加入少量表面活性剂时能促进药物的释放与吸收;.讲授内容注解加入量多时，吸收反而降低。另外吸收促进剂对生物膜的损伤也不应忽视。三、影响阴道粘膜吸收的因素：1.在雌激素、孕激素等女性激素的调控下，人的阴道粘膜会产生周期性变化。这种变化与年龄、月经周期和妊娠等因素密切相关。更年期妇女的阴道粘膜变得非常薄，药物的渗透性能大大提高。2.阴道血管分布丰富，血流经会阴静脉丛流向会阴静脉，最终进入腔静脉，可绕过肝脏的首过作用。3.阴道粘膜表面覆盖着一层粘液，由子宫颈和阴道本身的分泌液组成。这些分泌物含有各种抗菌物质，成为有机体预防感染的屏障,其pH值为4~5，阴道的酸性环境有利于防御病原微生物的繁殖。更年期妇女阴道pH上升至7.0~7.4。四、影响阴道粘膜吸收的因素（一）生理因素：阴道上皮具有多层细胞，形成了吸收屏障。月经周期影响。阴道内给药装置能够保持很长时间。（二）剂型因素：1.阴道给药制剂多为局部作用。经阴道给药能够避免口服给药造成的肝脏首过作用和胃肠道副作用。2.避孕药经阴道给药有许多优点。药物通过阴道上皮连续不断给药，可避免口服或注射的药物峰谷浓度波动，能够维持平稳的血药浓度，减少副作用；可避免由于漏服口服制剂造成的避孕失败。3.到目前为止，大分子药物经阴道粘膜吸收仍不能达到治疗要求。大多数药物经阴道粘膜吸收后生物利用度低而不稳定。同时，生殖系统的周期性变化造成药物吸收重现行差，也是这一给药途径的主要局限.讲授内容注解第七节眼部给药（10’）眼部给药（ophthalmicdrugdelivery）主要用于局部治疗作用，如缩曈、散瞳、降低眼压、抗感染。近20年来，眼部给药系统研究已成为一个引人瞩目的活跃领域。一、眼的结构与生理角膜，无血管巩膜，含少量血管。角膜与巩膜共同构成眼球的外层。内层为视网膜结膜内血管和淋巴管分布丰富。二、药物吸收途径：药物溶液滴入结膜内：经角膜渗透和不经角膜渗透（有称结膜渗透）两种途径吸收。脂溶性药物一般经角膜渗透吸收；亲水性药物及多肽蛋白质类主要通过结膜、巩膜途径吸收。三、影响眼部吸收的因素（一）角膜的通透性主要由脂质结构的上皮、内皮及两层之间的亲水基质层组成。药物分子必须具有适宜的亲水亲油性才能透过角膜。（二）角膜前影响因素眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素，其中鼻泪腺是药物损失的主要途径，降低药物.讲授内容注解流失，方法之一是增加药物与角膜接触时间。1.增加制剂粘度；2.减少给药体积；3.pH值中性、渗透压低和表面张力小；4.用软膏、膜剂及其他新剂型一般眼膏的吸收慢于水溶液及水混悬液。以水溶性高分子材料聚乙烯醇为成膜材料制成的眼用膜剂，生物黏附性凝胶，可使药物在眼部滞留时间延长，具有缓释作用。（三）渗透促进剂的影响例如EDTA、牛磺胆酸、癸酸以及皂甙都能够显著增大β-受体阻断剂的角膜透过性，对结膜渗透也有一定促进作用。（四）给药方法的影响治疗严重的眼后部疾病宜采用结膜下注射、玻璃体内注射和球后注射。