华北理工生物药剂学与药物动力学讲义04药物的分布

.讲授内容注解第四章药物的分布第一节概述（15’）药物的分布（distribution）是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运至体内各脏器组织（包括靶细胞）的过程。分布往往比消除快。一、组织分布与药效图药物分布与药理效应的关系二、组织分布与化学结构药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变或异构体的存在而显著不同。例如戊巴比妥和硫喷妥仅仅因为2-碳上的=C=O与=C=S不同，出现了对脂肪组织亲和力的明显不同硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血-脑脊液屏障，故作用迅速，但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短暂。三、组织分布（distribution）与蓄积（accumulation）地高辛可与心脏组织的蛋白质结合造成蓄积。课件讲授与讨论结合2学时.讲授内容注解四环素可与钙生成不溶性络合物，滞留在小儿新形成的牙齿和骨骼中，从而导致新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形。药物在体内蓄积过多而产生中毒。对于肝、肾功能不健全的患者，可能会造成严重后果。四、表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,V）是用来描述药物在体内分布状况的重要参数。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。但表观分布容积能够反映出药物在体内分布的某些特点和程度，其单位通常以L或L/kg表示。药物在体内的实际分布容积与体重有关。（1）组织中与血液中浓度几乎相等安替比林（2）组织中比血液中的药物浓度低水杨酸、青霉素、磺胺等有机类药物主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故它们的V值通常较小，大约为0.15~0.30L/kg。（3）组织中高于血液中的药物浓度脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取，血浆浓度较低，V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。当一种药物具有较大的表观分布容积时，此药物排出就慢，药效强，毒性大。第二节影响分布的因素（50’）一、体内循环与血管透过性影响除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。①循环速度较快的脏器：如脑、肝和肾等。②循环速度中等的组织：如肌肉、皮肤等。③循环速度较慢的组织：如脂肪组织、结缔组织等。.讲授内容注解游离型药物及分子量在200~800的小分子药物很容易透过毛细血管壁，当分子半径增大至3nm时，其透过速度变得极慢。小分子的水溶性药物可以从毛细血管的膜孔中透过（即微孔途径），脂溶性药物可扩散通过血管的内皮细胞（即类脂途径）二、药物与血浆蛋白结合的能力药物与蛋白分子主要以氢键和范德华力相结合。人血浆含有60多种蛋白质，其中三种蛋白质与大多数药物结合有关：1）白蛋白（albumin）、2）α-酸性糖蛋白（alphaacidglycoprotein,AAG）3）脂蛋白(lipoproteins)。白蛋白占血浆蛋白总量的60%，在药物-蛋白质结构中起主要作用。（一）蛋白结合与体内分布药物与蛋白质之类高分子物质结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过，也不能经肝代谢和排泄。只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部分发挥药理作用，进而进行代谢和排泄。药物在血浆中总浓度一般比血管外体液的药物浓度高，血管外体液中的药物浓度与血浆中游离型浓度相似。磺胺嘧啶的蛋白结合率比磺胺噻唑低（20%与50%），其脑脊液浓度较高（为血浆浓度的80%与30%），在治疗流行性脑膜炎时，磺胺嘧啶常作为首选药。药物与血浆蛋白结合是一种可逆过程，有饱和现象。当应用蛋白结合率高的药物时给药剂量增大使蛋白出现饱和，或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物后，随着蛋白结合率下降导致药物体内分布急剧变动，药理作用显著增强。对于毒副作用较强的药物，易发生用药安全问题。.讲授内容注解图1，血浆中游离型药物与血浆药物总浓度的关系图2，不同蛋白结合的药物在血浆中的量与体内的药物量的关系（二）蛋白结合与药效药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种储存形式，不致因很快消除而作用短暂。若药物与血浆蛋白结合率很高，药理作用将显著降低。血浆药物总浓度与药理作用相关性不好（r=0.46），游离药物浓度与效应的相关性较好（r=0.89）。（三)影响蛋白结合的因素:1.动物种差2.性别差异–水杨酸女》男，磺胺男》女：3.生理和病理状态—儿童血中游离型药物浓度高，肝功不良血中游离型药物浓度也高。三、药物的理化性质与透过生物膜的能力药物透过血管壁后，还必须通过细胞膜，才能进入细胞内。水溶性小分子和离子通过细胞膜微孔扩散进去，脂溶性的分子穿过膜的类脂双分子层非脂溶性大分子通过载体转运进入细胞。.讲授内容注解四、药物与组织的亲和力吩噻嗪、氯喹及砷----沉积在头发中四环素----沉积在骨骼和牙齿中多环类芳香族化合物（吩噻嗪、氯喹）能与黑色素起作用，引起视网膜病变五、药物相互作用对分布的影响药物与血浆蛋白结合的程度分高度结合率（80%以上）、中度结合率（50%左右）及低度结合率（20%以下）。蛋白结合率高而低分布容积的药物对置换作用敏感。一个药物结合率从99%降到95%，其游离型分子浓度从1%增加到4%（即4倍），有时会引起致命的并发症。苯妥英钠、口服抗凝药华法林以及甲氨蝶呤等等。第三节淋巴系统转运（15’）血液循环与淋巴循环构成体循环，由于血流速度比淋巴流速快200-500倍，故药物主要通过血液循环转运。但药物的淋巴系统转运十分重要：1.大分子药物，如脂肪、蛋白质；2.治疗淋巴系统疾患的药物，如炎症、肿瘤；3.无首过作用，如口服生物利用度低的药物。一、淋巴循环与淋巴管的构造淋巴系统（lymphaticsystem）由淋巴管、淋巴组织和淋巴器官组成。淋巴管内流着透明无色的体液，称淋巴（液）。淋巴系是静脉系的辅助部分，又是身体重要的防御系统。淋巴管（lymphaticvessel）依管径大小可分为淋巴毛细管、.讲授内容注解淋巴管、淋巴干和淋巴导管。淋巴管由淋巴毛细管汇合而成。管壁结构近似静脉，亦由内膜、中膜、外膜组成。管壁较薄，管腔内有瓣膜。根据位置分为浅、深两组，浅淋巴管位于皮下，深淋巴管与深部血管伴行，二者以小支相连。全身各部的淋巴管穿经相应的淋巴结，逐渐汇合成9条较大的淋巴干。9条淋巴干分别汇合成胸导管（左淋巴导管）和右淋巴导管，分别汇入左、右静脉角（颈内静脉与锁骨下静脉汇合处）。淋巴循环对人体生命活动的意义1.可以调节血浆与组织液之间的平衡。经淋巴循环回流的液体约占整个组织液的1／10，这样可以使血浆和组织液之间保持相对的动态平衡，保证生命活动的正常进行。2.回收蛋白质和运输脂肪。淋巴可以把少量由毛细血管渗出到组织液中的蛋白质回收，同时，还把小肠绒毛吸收的大部分脂肪成分运送回血液，供人体利用。3.淋巴流经淋巴结时，淋巴结中的吞噬细胞可以将淋巴中的病菌吞噬，而起防御保护作用。二、从血液向淋巴液的转运–iv屏障血管壁：取决于此，透过性因构造和功能不同，肝、肠大，皮肤、肌肉小淋巴管壁三、从组织液向淋巴液的转运-im组织间隙血管：M5000，如葡萄糖、尿素、肌酸等小分子淋巴管：M5000，如蛋白质、脂蛋白四、从消化液向淋巴液的转运-po大分子物质进入淋巴循环，如蛋白质、酶、胆固醇、VA、油脂.讲授内容注解油脂：在肠道水解成C10以下脂肪酸后被吸收，经门静脉进入肝在肠道形成脂肪微粒，被吸收进入小肠淋巴管第四节脑内分布（10’）一、脑屏障的概念脑组织对外来物质有选择性摄取的能力就称为血-脑脊液屏（blood-brainbarrier）。血-脑脊液屏障的功能在于保护中枢神经系统，使具有更加稳定的化学环境。按中枢神经系统的构造，包括以下三种屏障：1.从血液中直接转运至脑内时的血液-脑屏障；2.从血液转运至脑脊液时的血液-脑屏障；3.通过脑脊液转运至脑内时的脑脊液-脑屏障。二、从血液向中枢神经系统转运：药物的亲脂性是药物能否透过血-脑脊液屏障的决定因素。大多数水溶性药物和血浆pH7.4能解离的抗生素不能进入中枢神经系统。脑膜炎时膜通透性增大,使青霉素,林可霉素都能进入脑脊液。葡萄糖、氨基酸是通过主动转运机制进入脑内的。三、药物从中枢神经系统向组织的排出药物从脑脊液向血液中排出，主要通过蛛网膜绒毛滤过方式进行。另一条排出途径从脑脊液经脉络丛的主动转运机制进入血液。第五节血细胞内分布（自学）一、红细胞的组成与特性二、药物的红细胞转运：.讲授内容注解1）药物向红细胞内转运，一般是通过被动方式进行的，与游离药物浓度相关。2）葡萄糖等糖类通过促进扩散转移至红细胞内3）Na+、K+等离子通过主动转运进入红细胞。第六节胎内分布（5’）胎盘的药物转运：通过胎盘的药物，由胎儿循环转运至胎儿体内各部分。胎儿与母体的药物分布不同，胎儿的脑组织，不论在形态学或功能等方面，和其他组织比均尚未成熟。血-脑脊液屏障也同样尚未成熟，因此药物易于透入。第七节脂肪组织分布（自学）脂肪组织中血管较少，为血液循环最慢的组织之一，故药物向脂肪组织的转运较缓慢。影响药物在脂肪组织中分布的因素，主要有药物的解离度，脂溶性以及蛋白结合率等。第八节药物的体内分布与制剂设计（5’）一、微粒给药系统在血液循环中的命运粒径大于7um的通常被肺毛细血管机械地截留，再被部分单核巨噬细胞摄取进入肺组织或肺泡。粒径小于7um的则大部分聚集于单核巨噬细胞系统，被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取。粒径小于0.2um的纳米载药微粒特别适合于一些抗炎药物的制备。因为在炎症条件下，毛细血管内皮细胞间空隙显著增大，通透性升高，可允许0.2m以下的粒子通过，有利于微粒携带药物进入炎症组织，进一步发挥治疗作用。.讲授内容注解利用载药微粒的特性，可改变药物原有的体内分布特性。阿霉素用质脂体包裹后，改变了阿霉素的体内分布，在心脏中浓度明显降低，毒性减小。甾体和非甾体类抗炎药制成脂质体或微球后，既可以增加药物在炎症部位的聚集，便于单核巨噬细胞的吞噬，又能避免游离药物和血浆蛋白的结合。一旦到达炎症部位，就可以内吞、融合后释药，在较低剂量情况下便能发挥疗效。二、影响微粒给药系统（一）细胞对微粒的作用1）膜间作用膜间转运（inter-membranetransfer）是指微粒和相邻的细胞膜间的脂质成分发生相互交换作用，这种作用方式并不破坏脂质体或损害膜的完整性。接触释放（contactrelease）是膜间作用的另一种形式。它主要是由于脂质体和细胞接触后，使脂质体膜的渗透性发生改变，可引起包裹在脂质体内水相中药物的释放或向细胞内转运。2）吸附（adsorption）是指微粒吸附在细胞表面，属于普通的物理吸附，受粒子大小、密度和表面电荷等影响。吸附作用后，必然导致进一步的内吞或融合，具有温度依赖性。3）融合（fusion）是由于脂质体膜中的磷脂与细胞膜的组成成分相似而产生完全混合作用。导致脂质体内包裹的药物全部释放进入细胞浆。可以将生物活性大分子如酶、DNA、mRNA、环磷酸腺苷（cAMP）或毒素转运入培养细胞内。在膜中加入融合因子如溶血磷脂、磷脂酰丝氨酸或表面活性剂等可促进融合。4）内吞（endocytosis）.讲授内容注解是指微粒被单核-吞噬细胞系统细胞，作为外来异物吞噬进入细胞内，并迅速被溶酶体消化、裂解释放药物。内吞是细胞对微粒作用的主要机制，又分为：吞噬（phagocytosis,内吞物为固体）和胞饮（pinocytosis，内吞物为液体）（二）粒径对分布的影响1）粒径较大的微粒，主要通过机械性栓塞作用分布到相应的部位，2）粒径较小的微粒则主要聚集于单核吞噬细胞系统，3）粒径更小的微粒有可能避免巨噬细胞的摄取，分布到其他组织中。并延长了体内半衰期。（三）电荷的影响白细胞表面通常带负电荷，带正电的微粒很容易和白细胞发生吸附作用，带负电荷微粒不容易被白细胞吞噬。（四）降解作用通过调节高分子材料的性质可改变降解速率，进而控制药物的释放。三、长循环微粒给药系统药物微粒在体内的半衰期大都只有1~10分钟。静脉给药后，微粒迅速被单核-吞噬细胞系统摄取并有效清除。首先和血浆中成分（如调理素）作用使之能够被吞噬细胞识别（调理过程），然后粘附到