华北理工药物分析课件03药物的杂质检查

L/O/G/O第三章药物的杂质检查一、药物的杂质与纯度第一节药物的杂质与限量杂质任何影响药品纯度的物质均称为杂质。杂质无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害。药品纯度指药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。主要由药品质量标准中的“检查”项下的杂质检查来控制。纯是相对的，不纯是绝对的。注意药物纯度与化学纯度的区别药物纯度的评价应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。•药物纯度与试剂纯度共同点：均规定所含杂质的种类和限量.不同点：A.药物纯度—又称为药用规格,主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品，不分等级。按国家药品标准进行检查。•B.化学试剂的纯度——是从杂质可能影响化学使用的目的加以规定，而不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.根据试剂的使用范围和使用目的划分等级.按国家试剂标准检查.•化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕•例如：硫酸钡（BaSO4）•试剂规格对可溶性钡盐不做检查.•检查：氯化物、铁、灼烧失重等•药用规格如存在可溶性钡盐则导致•医疗事故.•检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等•化学试剂不能代替药品使用生产过程中引入药物在合成过程中未反应的原料、中间体和副产物、所用的试剂、溶剂、还原剂、金属器皿、装置等。贮藏过程中引入外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化、异构化、晶型转化、聚合等变化而产生的有关杂质。二、杂质的来源氯磺化示例：双氯非那胺的生产原料残留：邻二氯苯中间体分解：氯化铵分解NH4Cl•原料药生产中引入的杂质第三章杂质来源第一节概述—杂质的来源与种类例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2SO470~75C+乙酰化不完全水杨酸(杂质)++示例肾上腺素注射液抗氧剂——焦亚硫酸钠稳定剂——EDTA-2NaHOHOCOHHCH2NHCH3肾上腺素肾上腺素磺酸•制剂生产中引入的杂质肾上腺素光学异构体例.肾上腺素左旋体的升压作用是右旋体的12倍盐酸普萘洛尔左旋异构体的-受体阻断作用比右旋体大60倍。•无效、低效异构体或晶型几何异构体（顺式体，反式体）顺式体与反式体的生物活性也不相同;例.维生素A全反式的生物活性最高多晶型晶型不同，理化常数、溶解度、稳定性、体内吸收和疗效也不同。1.无味氯霉素有多晶现象，B晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，A晶型则不易被酯酶水解，活性很低。2.驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型.驱虫率：C晶型90%,B晶型40~60%,A晶型小于20%.•药物贮藏中引入的杂质水解反应：吲哚美辛——酰胺键易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等氧化反应：利血平——氧化产物无降压作用麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用例卡比马唑中甲巯咪唑的引入卡比马唑的合成过程：ClCH2CHOC2H5OC2H5CH3NH2,CH3OH胺化CH2CHOC2H5OC2H5H3CHNKSCN环合NNCH3SHClCOOC2H5,C5H5N缩合NNCH3SCOOC2H5NNCOOC2H5SCH3(甲巯咪唑）甲巯咪唑即是卡比马唑合成中的中间体，也是贮存过程中的分解产物。•四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCDpH2~6OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD严格控制药品的贮藏条件，是保证临床用药安全、有效的一个重要方面。药典中规定的杂质检查项目，是指按既定工艺生产和正常贮藏过程中可能产生并需控制的杂质。药典中未规定检查的杂质，是指在正常的生产和贮藏过程中不可能引入，杂质含量甚微或临床限量允许较宽。凡药典未规定检查的杂质，一般不需要检查三、杂质的种类与分类按来源分一般杂质在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等特殊杂质在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸、甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等。按毒性分信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，称其为“信号”杂质。如氯化物、硫酸盐等属于信号杂质。毒性杂质对人体有毒害的杂质。重金属、砷盐、氰化物等,应严格加以控制，以保证用药安全。有机杂质残留溶剂无机杂质按化学类别和特性分类合成中未反应完全的原料、中间体、副产物、降解产物等生产中使用的有机溶剂来源于生产过程，一般是已知的和确定的，直接影响药物的稳定性，反映生产工艺情况四、杂质的限量定义药物中所含杂质的最大允许量。计算％供试品的量杂质的最大允许量杂质限量＝100％供试品的量体积标准液浓度＝100%100SVC(%)L百分之几或百万分之几（ppm）表示若用ppm表示杂质限量则：610SCV)ppm(L注意:①单位是否统一②供试品是否有稀释③表示方法%或ppm样品管标准管%100SVCL注意事项：平行操作原则。对照法在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下不得有正反应出现，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定灵敏度法取一定量供试品依法检查，测定特定待检杂质的参数与规定的限量比较，不得更大。比较法蒸馏水中氯化物的检查不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNOHNOml50331ml5d灵敏度法肾上腺素中肾上腺酮的检查比较法供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液样品0.05mol/LA310nm规定：A310nm≯0.05茶苯海明中氯化物的检查已知：20025g30.0Sml/g10Cml5.1V求：L＝？解：%04.0%1002002530.05.11010%100SVCL6谷氨酸钠中重金属的检查已知：S＝1.0gC＝10µg/mlL＝10×10－6求：V＝？解：)ml(0.110100.11010CSLV66肾上腺素中酮体的检查解：)ml/g(1015.1100143505.01001EAC6%1cm1酮体%1cm1E%06.0%100100.21015.1100%CC(%)L36样品酮体已知：=435A=0.05求：L＝？ml/g100.21002.0C3－样品＝＝卡比马唑片中甲巯咪唑的检查%1.0%100101000205100100%CCL样品杂质计算注意①单位一致②稀释体积③ppm的表示方法TLC法——杂质对照品法解：卡比马唑片规格：5mg-,Cl25ml100ml2.0g依法检查样品过滤溶解水%01.0%100100251000201.05L例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液:标准NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算：氯化物限量是多少(%)？杂质的限量检查第三章规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4pH3.5buff,6101000401.0V5)ml(0.21001.0510004V6例2.葡萄糖中重金属的检查方法：杂质的限量检查第三章1.溴化钠中砷盐检查杂质的限量检查第三章方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1µg砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：应取供试品量(g)？2.胃复康中检查二苯羟基乙酸的方法如下：取本品0.5g，酸性下用乙醚提取后蒸干，残渣用无水乙醇10mL溶解后，在258nm波长处测定吸收度，不得超过0.02,求胃复康中二苯羟基乙酸的限量（以百分表示，二苯羟基乙酸在258nm波长处的E1%cm=19.7）第三章药物的杂质检查第三章3.肾上腺素中肾上腺酮的检查：称取肾上腺素0.250g，置于25mL量瓶中，加0.05mol/L盐酸液至刻度，量取5mL置另一25mL量瓶中，用0.05mol/L盐酸液稀释至刻度，用此液照分光光度法，在310nm处测定吸光度，不得大于0.05，问肾上腺素的限量是多少？（以百分表示，肾上腺素Ecm1%=453）第三章药物的杂质检查第三章4.溴化钠中硫酸盐检查法如下：称取溴化钠0.5g，置50mL纳氏比色管中，加水使成约40mL，加稀盐酸2mL，加入25%氯化钡溶液5mL，用水稀释至刻度。精密吸取硫酸钾标准溶液（100μgSO42-/mL）2.0mL，依法检查，求溴化钠中的硫酸盐的限量为百分之几？5.异戊巴比妥钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水43mL溶解后，缓缓加稀盐酸3mL，随加随用强力振摇，滤过，弃取初滤液；取续滤液23mL，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2mL，依法检查，含重金属不得超过20ppm，求应取标准铅溶液（浓度为10μgPb2+/mL）多少mL？第二节杂质的检查方法一、杂质的研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名项目名称杂质的化学名以某类杂质总称根据检测方法选用肾上腺素中的“酮体”利巴韦林中的“有关物质”“杂质吸光度”（二）杂质检查项目的确定确定原则：针对性原料药和制剂中的杂质根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目规定降解产物和毒性杂质的检查项目新药经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质进行研究，包括无机杂质、有机杂质及残留溶剂。单一对映