华北理工药物分析教案第18章 药物制剂的分析

1首页课程名称：《药物分析》第14周，第26讲次摘要授课题目（章、节）第十八章药物制剂的分析第一节、药物制剂类型及分析特点第二节、片剂分析第三节、注射剂分析第四节、复方制剂分析【目的要求】通过本讲课程的学习，掌握片剂分析和注射剂分析；熟悉复方制剂分析；了解药物制剂分析的特点。【难点】片剂分析和注射剂分析。【重点】片剂分析和注射剂分析内容【本讲课程的引入】药物以制剂形式供临床使用，故药物制剂分析是药物分析的一个重要组成部分。板书“药物制剂的分析”。写出章节的题目，参照讲稿列出标题；根据需要在每个标题下适当写出需解释的内容或强调重点、难点等。【本讲课程的内容】第一节药物制剂类型及分析特点一、药物制剂类型各国药典均收载了多种类型的药物制剂。其中，片剂、胶囊剂、注射剂和半固体制剂等被ChP2010、EP7、USP32-NF27和JP15共同收载。二、制剂分析的特点1．制剂分析：是利用物理、化学、物理化学、乃至微生物测定方法，对不同剂型的药物制剂进行分析，以检验被检测的制剂是否符合质量标准规定的要求。2．制剂分析的特点：（1）在制剂分析中，对所用原料药物所做过的检验项目，没有必要在去重复，如需进行杂质检查。这些杂质主要来源于制剂中原料药物的化学变化和制剂的制备过程。（2）制剂分析中，需做制剂的常规检查。（3）药物制剂组成较为复杂，在设计和选定分析方法时，除了要考虑分析方法的定量限、选择性、准确度等性能指标外，还应根据药物的性质、含量的多少以及剂型、赋形剂、附加剂的影响程度而定。与原料药相比，由于药物制剂组成复杂(含有活性成分及辅料)、药物含量低、须进行剂型检查等原因，药物制剂分析通常比原料药分析困难。不同类型的药物制剂，其质量控制项目、质量指标、分析方法及样品预处理方法也常常不同。(一)药物制剂性状分析的特点2药物制剂的性状分析是药物制剂质量控制不可缺少的组成部分，能够在一定程度上从多方面体现药品的质量。在药品的使用环节，药物制剂的性状分析具有非常重要的意义。(二)药物制剂鉴别的特点1.药物制剂的鉴别方法通常以相应原料药的鉴别方法为基础。2.由于药物制剂均采用经鉴别且符合规定的原料药为活性成分。3.药物制剂的辅料常常干扰药物的鉴别，须排除干扰后进行，或取消该鉴别试验，也可改用其他方法(多改为分离分析方法)。4.辅料不干扰药物的鉴别时，可直接采用原料药的鉴别试验鉴别药物制剂。(三)药物制剂检查的特点1.杂质检查：①制剂制备和贮藏过程中可能产生的(原料药未控制的)杂质；②制剂制备和贮藏过程中可能增加的(原料药已控制的)杂质。2.剂型检查及安全性检查：为保证药物制剂的稳定性、均一性、有效性和安全性，ChP2010规定了不同剂型的剂型检查与安全性检查。(四)药物制剂含量测定的特点药物制剂的含量测定方法多与相应原料药的含量测定方法不同。药物制剂的辅料常常干扰药物的含量测定，故药物制剂的含量测定须采用过滤、提取、色谱分离等方法排除干扰后再进行，或改用选择性更强的分析方法(如HPLC法)。当药物制剂的辅料不干扰药物的含量测定时，可直接采用相应原料药的含量测定方法测定药物制剂的含量。第二节片剂分析一、性状ChP2010附录“制剂通则”片剂项下规定，片剂外观应完整光洁，色泽均匀。此外，片剂还应符合正文各品种项下的性状描述。二、鉴别试验鉴别片剂时，各国药典一般采用过滤、离心、提取等操作排除辅料干扰，再依据药物的性质，参考相应原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选用2~4种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。三、剂型检查3ChP2010附录“制剂通则”片剂项下规定，除另有规定外，口服普通片应进行两项常规检查：【重量差异】和【崩解时限】。当主药与片剂辅料的混合不均匀时，应以含量均匀度检查替代重量差异检查；当片剂中的主药水溶性差时，应以溶出度测定替代崩解时限检查。1．常规检查法：重量差异的检查崩解时限的检查重量差异：指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。崩解时限：固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查全部崩解溶散或成碎粒丙通过筛网所需时间的限度。2．含量均匀度的检查含量均匀度：指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂每片（个）含量偏离标示量的程度。3.溶出度溶出度：指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。4.释放度检查第一法：用于缓释和控释制剂的测定。第二法：用于肠溶制剂。第三法：用于透皮贴剂。凡规定检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。四、含量测定片剂在制剂过程中常加入稀释剂、润湿剂与黏合剂、崩解剂、润滑剂等辅料。这些辅料常干扰片剂的含量测定，需通过预处理排除干扰。1.使用氧化还原滴定法测定含有糖类稀释剂的片剂含量时，不应使用高锰酸钾法、溴酸钾法等以强氧化性物质为滴定剂的容量分析方法；2.应采用阴性对照品(空白辅料)进行阴性对照试验，若阴性对照品消耗滴定剂，须改用其他方法测定。片剂中常见赋形剂的干扰及其排除1．糖类：赋形剂中含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，它们水解后均生成葡萄糖，葡萄糖为醛糖，具有还原性，干扰氧化还原法，因此，采用氧化还原法测定药物时，应考4虑到其干扰。2．硬脂酸镁：（1）对配位滴定法的干扰与排除：Mg2+干扰配位法，使测定结果偏高，选用合适的指示剂或掩蔽剂可排除其干扰。（2）对非水滴定法的干扰：硬脂酸镁消耗高氯酸滴定液，使测定结果偏高。一般排除的方法有：提取分离法、碱化后提取分离法、加入无水草酸的醋酐溶液法、水蒸气蒸出后滴定法。第三节注射剂分析一、性状ChP2010附录“制剂通则”注射液项下规定，溶液型注射液应澄明；混悬型注射液若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀；乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象。此外，注射液还应符合正文各品种项下的性状描述。二、鉴别试验鉴别溶液型注射液时，辅料一般不干扰药物的鉴别，可依据药物的性质，参考相应原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选用2~4种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。若辅料干扰药物的鉴别，可排除干扰后，再进行鉴别。三剂型检查及安全性检查ChP2010附录“制剂通则”注射剂项下规定，除另有规定外，注射液应进行以下常规检查：【装量】、【渗透压摩尔浓度】、【可见异物】、【不溶性微粒】、【无菌】和【细菌内毒素】或【热原】。三、含量测定注射剂在制剂过程中常加入溶剂和附加剂。溶剂主要包括注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。附加剂主要包括渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、抗氧剂、抑菌剂、麻醉剂等。测定注射剂的含量时，这些溶剂和附加剂若不产生干扰，可采用原料药的含量测定方法；否则，需通过预处理排除干扰后，再测定。溶剂水的干扰及其排除用非水溶液滴定法测定注射液的含量时，溶剂水干扰非水溶液滴定。对于碱性药物或5其盐类，可通过碱化、有机溶剂提取游离药物，排除水的干扰；挥干有机溶剂后，用非水溶液滴定法测定药物的含量。溶剂油的干扰及其排除溶剂油影响以水为溶剂的分析方法和其他分析方法，排除其干扰的方法通常有以下几种。1.有机溶剂稀释法：对于药物含量较高的注射剂，若测定其含量所需的供试品溶液浓度较低，可用有机溶剂稀释供试品，降低溶剂油的干扰后，再测定。2.萃取法：可采用适当的溶剂提取药物，排除溶剂油的干扰后，再测定。3.柱色谱法：可选用适宜的固定相和流动相，通过柱色谱分离，排除溶剂油的干扰后，再测定。抗氧剂的干扰及其排除1.加掩蔽剂：掩蔽剂丙酮或甲醛可与亚硫酸氢钠等抗氧剂发生亲核加成反应，消除其干扰。但采用氧化性较强的滴定液时，不宜以具有一定还原性的甲醛为掩蔽剂。2.加酸分解：当注射剂中的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠时，可加入强酸使这些抗氧剂分解，所产生的二氧化硫气体经加热可全部逸出。3.加弱氧化剂氧化：当注射剂中的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠时，可利用主药与抗氧剂的还原性差异，加入弱氧化剂，选择性氧化抗氧剂，以排除干扰。常用的氧化剂为过氧化氢和硝酸。第四节复方制剂分析复方制剂分析较单方制剂分析复杂。一方面，复方制剂的待测组分多，另一方面，分析时不仅要考虑辅料对主药测定的影响，同时还要考虑药物之间的相互影响。如果这些相互影响不存在或可忽略，可直接进行分析；否则，应适当分离后，再进行分析。复方制剂的剂型检查，按各剂型检查项下的要求进行，且仅检查复方制剂中符合剂型检查要求的组分。复方磺胺甲噁唑的含量主要成分：磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧苄啶（TMP）测定方法：1．双波长分光光度法：测定复方磺胺甲噁唑片（ChP）。不经分离直接测定其含量。波长的选择：一般选择被测组分的最大吸收波长作为测定波长（λ2），此处干扰组分有吸收，为消除干扰组分的干扰，需另选择一参比波长（λ1），使干扰组分在此二波长处的吸6收度相等。定量依据：样品在测定波长（λ2）和参比波长（λ1）处的吸收度的差（ΔA）。2.HPLC法：USP采用该法测定磺胺甲噁唑（SMZ）和甲氧苄啶（TMP）片剂、口服混悬剂和注射剂。【本讲课程的小结】今天我们主要讲了制剂分析的特点、在鉴别检查含量测定如何排除干扰二准确分析。希望同学们认真学习。【本讲课程的作业】1.片剂常规检查项目有A.均匀度B.溶出度C.重量差异D.崩解时限E.释放度2.抗氧剂的对测定方法干扰的排除方法有A．加入掩蔽剂B.加酸分解C.加入还原剂D.加入弱氧化剂E.加碱分解