长春中医大《中药药剂学》课件09-2注射剂2

第四节注射剂的制备注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤u原辅料的准备 1．原辅料的选用原料药必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。注射剂的制备中药注射剂原料的制备中药原料的预处理中药注射用原液的制备配液与滤过中药材鉴别、挑选，冷水快速冲洗、烘干或晾干、粉碎滤过常借助纸浆、滑石粉、活性炭等助滤剂有效成分或有效部位提取物u除去注射剂原液中鞣质的方法Ø明胶沉淀法Ø醇溶液调PH法Ø聚酰胺吸附法Ø其他u注射剂容器Ø安瓿Ø西林小瓶Ø输液瓶Ø软包装注射剂容器和处理方法Ø安瓿种类曲颈易折安瓿 ——SFDA强制推行使用颜色无色透明琥珀色玻璃种类 1. 中性玻璃低硼硅酸盐稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。 2. 含钡玻璃耐耐碱性能好 3. 含锆玻璃较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀u注射剂容器的质量要求u安瓿的质量检查物理检查化学检查装药试验u安瓿的切割与圆口n安瓿的处理 1.洗涤洗涤的步骤：先灌水蒸煮热处理，然后洗涤洗涤的方式Ø甩水洗涤法：三次，5ml Ø加压喷射气水洗涤法（质量高）气­­­水­­­气­­­水（4­8次），大安瓿Ø超声波洗涤法最后的洗涤用水应是新鲜注射用水n超声波洗涤法n安瓿的处理 2.干燥或灭菌干燥 120­140 °C 灭菌 180 °C，90分钟无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱u注射液的配制 1、原料投料量的计算 2、配液用具的选择与处理 3、配液方法稀配法全部原料药物加入全量溶剂中浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度用具和容器采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等半成品质量检查u注射液的滤过 1．滤过的概念 2．滤器的种类 3．滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压 b. 加压滤过 c. 减压滤过 a.垂熔玻璃器 b.砂滤棒 c.微孔滤膜滤器 d.板框压滤机垂熔玻璃滤器砂滤棒微孔滤膜滤器内装微孔滤膜进液口出液口板框压滤机钛滤器加压滤过装置减压滤过装置u注射剂的灌封灌装和熔封在同一台机器上完成Ø灌装要求：剂量准确，需要严格控制环境洁净度Ø熔封要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封Ø对于易氧化药物：通N 2 或CO 2 灌注药液通N 2 或CO 2 熔封u注射剂的灭菌和检漏灭菌灌封后12小时内必须灭菌常用方法流通蒸汽灭菌法 F 0 ≥ 8 注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法检漏灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿u注射剂的印字与包装广泛使用印字包装机四、注射剂的质量检查u澄明度检查存在问题纤维、白点、玻屑或金属u装量检查u热原检查u无菌检查u降压物质检查中药注射剂存在的问题及解决方法u存在问题Ø澄明度问题Ø刺激性问题Ø有效成分溶解度问题Ø复方配伍问题Ø剂量与疗效问题u解决的办法Ø澄明度问题Ø刺激性问题除去鞣质（方法）调节药液的最适pH值热处理冷藏法使用增溶剂添加抗氧剂或充入惰性气体严格控制灭菌温度和时间严格控制贮存条件。适当降低药液浓度或酌加止痛剂除去鞣质调节渗透压调整pH至适宜值。Ø有效成分溶解度问题制成可溶性盐；采用非水溶媒；加入增溶剂Ø复方配伍问题选择适宜的提取纯化方法调整处方Ø剂量与疗效问题选择适宜的提取纯化方法第五节输液剂n定义n分类与用途n输液的质量要求ü电解质输液：补充水分、电解质等ü营养输液：供体内热量、蛋白质等ü胶体输液: 增加血容量、维持血压ü含药输液：药物载体输液(指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液ü无菌无热原；üpH值在4～9的范围；ü渗透压应为等渗或偏高渗；ü不得添加任何抑菌剂；ü澄明度应符合要求；ü使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗输液制备工艺流程一、输液的制备u输液容器及其它包装材料的质量要求和处理1.输液瓶的质量要求与处理Ø玻璃输液瓶质量要求常用规格100、250、500ml处理新瓶—水洗和碱洗旧瓶—酸洗硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑Ø塑料瓶质量要求处理常水冲洗，再用注射用水洗无毒质轻机械强度高耐热、耐水、耐腐蚀化学稳定性强可热压灭菌Ø塑料袋质量要求处理洗涤方法同输液瓶。无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性2．橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理Ø橡胶塞质量要求种类硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等处理稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。富于弹性及柔软性耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性Ø隔离膜常用涤纶膜处理 95％乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜u输液的配制要求配制方法多用浓配法采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌u输液的滤过加压三级滤过装置板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65µm或 0.8µm）预滤或初滤精滤精滤u输液的灌封药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机u输液的灭菌从配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液：热压灭菌灭菌条件为115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。塑料袋装输液：灭菌条件为109℃、45minu输液的质量检查 1．澄明度及不溶性微粒检查松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出 100ml以上静脉滴注用注射液：澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查 2．热原及无菌检查 3．pH值、含量测定及特定的检查项目二、输液存在的问题及解决办法u输液存在的问题Ø染菌Ø热原反应Ø澄明度与不溶性微粒的问题原因——原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题u解决办法Ø严格控制原辅料的质量；Ø提高橡胶塞及输液容器质量；Ø合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；Ø使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8μ m孔径的薄膜）；Ø尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装粉针剂 • 定义 • 应用方法l适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。一、无菌粉末直接分装法制备方法：无菌的粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封无菌操作条件药粉重结晶法或喷雾干燥法灭菌水溶液冷冻干燥法 • 定义 • 适用对象极不稳定的药物采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶预冻封口质检成品u注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥常用冷冻机冷冻干燥机冻干箱搁板控制面板箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)Ø质量要求：粒径静脉注射2微米以下 99% Ø制备u混悬液型注射剂u乳状液型注射剂Ø质量要求Ø制备眼用溶液剂 • 定义 • 分类眼用溶液剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。ü滴眼剂ü洗眼剂ü眼内注射溶液Ø无菌Ø澄明度ØpH值Ø渗透压Ø粘度u眼用液体制剂的质量要求滴眼剂u眼用液体制剂的附加剂ØpH值调节剂Ø等渗调节剂Ø抑菌剂Ø粘度调节剂Ø稳定剂、增溶剂与助溶剂缓冲液配制方法缓冲液的pH值磷酸盐缓冲液分别将无水磷酸二氢钠8g与无水磷酸氢二钠9.47g配制1000ml 5.9～8.0 水溶液，然后不同比例配合硼酸盐缓冲液先配制1.24％硼酸溶液和1.91％硼砂溶液，再将二者以不同 6.7～9.1 比例配合硼酸溶液硼酸1.9g溶于100ml注射用水 5 常用的pH调节剂的配制方法及pH值常用的抑菌剂有机汞类硝酸苯汞0.002～0.005％日久变质硫柳汞季铵盐类苯扎氯铵性质稳定，抑菌力强，但存在较多配伍禁忌苯扎溴铵醇类三氯叔丁醇0.35％～0.5％适合于弱酸溶液，与碱有配伍禁忌苯氧乙醇0.3％～0.6％对绿脓杆菌有特殊的抑菌力苯乙醇0.5％配伍禁忌很少，但单独用效果不好，常与其他抑菌剂配伍使用羟苯酯类(尼泊金类)羟苯甲酯适于弱酸溶液乙酯0.03％～0.06％甲酯与丙酯混合物0.16％(甲酯)及0.02％(丙酯)酸类山梨酸0.15％～0.2％对真菌有较好的抑菌力，不因配伍问题而影响抑菌力，适用于含有聚山梨酯的滴眼剂。类型常用抑菌剂常用浓度性质及用途眼用液体制剂的制备工艺流程洗涤配液质量检查灭菌滴眼瓶、帽塞过滤无菌灌装成品主药和附加剂灭菌封口印字包装主编：…… 撰稿教师：……（以姓氏为序）制作：…… 责任编辑：…… 电子编辑：…… 长春中医药大学