遵义医学院药理学课件第2章 药物代谢动力学

第2章药物代谢动力学PharmacokineticsBody-DrugInteractionsPharmacokineticsTheDynamicsofDrugAbsorptionDistributionmetabolismElimination(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong?图2－2药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系第一节药物分子的跨膜转运TransferofDrugsAcrossMembranesFig.2-3Mannersofdrugstransportacrossmembrance（一）滤过（filtration,aqueousdiffusion），passivetransport水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响1.大多数细胞膜（上皮细胞膜），孔道4～8Å（=1010m），允小分子水溶性物质（分子量100-150D）通过；water、urea、Li＋2.毛细血管内皮孔道约40Å以上，分子量20-30kD者可通过，肾小球毛细血管内皮，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过mostofdrugs某些脑组织毛细血管除外一、药物通过细胞膜的方式（二）简单扩散（simplediffusion,lipiddiffusion）passivetransport脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：1.转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比；2.顺浓度差，不耗能；3.转运速度与浓度差成正比；4.转运速度与药物解离度(pKa)有关。绝大多数药物以简单扩散方式通过生物膜Mostdrugsareweakacidsorbasesthatarepresentinsolutionasboththenonionizedandionizedspecies.Thenonionizedmoleculesareusuallylipid-solubleandcandiffuseacrossthecellmembrane.Incontrast,theionizedmoleculesareusuallyunabletopenetratethelipidmembranebecauseoftheirlowlipidsolubility.ThepKaisthepHatwhichhalfofthedrug(weakelectrolyte)isinitsionizedform.酸性药(Acidicdrug):(非解离型，分子型)HAH++A（离子型）碱性药(Alkalinedrug):H++B(分子型)BH+（离子型，解离型）离子障（iontrapping）分子状态极性低，疏水，溶于脂，易通过膜离子状态极性高，亲水，不溶于脂，不易通过分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少弱酸性药pH和pKa决定药物分子解离多少Handerson-Hasselbalch公式弱碱性药（三）载体转运（carrier-mediatedtransport）P-glycoproteinormultidrug-resistancetype1(MDR1)1.主动转运（activetransport）需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴、神经递质等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性2.易化扩散（facilitateddiffusion）passivetransportVitaminB12、甲氨喋呤、Glucose,Iron与主动转运不同：不耗能顺浓度梯度二、影响药物通透细胞膜的因素1.Permeationaqueousdiffusion,lipiddiffusion,specialcarriers,endocytosisandexocytosis(vitamineB12andiron)2.Fick’slawThepassivefluxofmoleculesdownaconcentrationgradientFlux：通透量，C1－C2：膜两侧的药物浓度差，Permeabilitycoefficent：通透系数药物通过细胞膜的速率与膜两侧的药物浓度差、膜面积、药物分子的通透系数和细胞膜厚度等因素有关。3.WeakElectrolytesandInfluenceofpH.4.血流量（bloodflow）第二节药物的体内过程一、吸收(Absorption)definition：从用药部位进入血液循环的过程。不同给药途径药物吸收特点：（一）口服给药（Oralingestion,PO=peros）最常用的给药途径吸收部位主要在小肠停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小胃肠道各部位的吸收面大小（m2）口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Controlled-ReleasePreparations（控释剂）首过消除(firstpasselimination,firstpasseffect)从胃肠道吸收入门静脉的药物在到达全身循环前先通过肝脏，在肝脏代谢较多或由胆汁排泄量大，使进入全身血循环内有效药物量减少，这种作用称首过消除硝酸甘油——舌下含服避免firstpasseffect（二）吸入（inhalation）气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2)沙丁胺醇吸入（三）局部用药skin，eye，nose，throat、vaginarectaladministration局部作用脂溶性药物可通过皮肤进入血液（硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油）（四）舌下给药（SublingualAdministration）（五）注射给药1.静脉注射给药(Intravenous，i.v.):直接将药物注入血管；2.肌肉注射(Intramuscular,i.m):被动扩散＋过滤，吸收快而全；毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过3.皮下注射（subcutaneous,S.C）4.腹腔注射（intraperitoneal，I.P)脑室内给药（intracerebroventricular，icv）Therelationshipbetweendrugsconcentrationinbloodandsomecharacteristicsofcommonroutesofdrugsadministration二、分布(Distribution)药物从血循环到达机体各个部位和组织的过程。Factorsmodulatingdrugdistribution:药物的脂溶性组织通透性转运蛋白量和功能毛细血管通透性（一）血浆蛋白结合(plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP(drug–proteincomplex)可逆性（reversibleequilibrium），结合量与D、PT和KD有关可饱和性（saturable）DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性(nonspecificandcompetitive）（二）器官血流量不均一再分布（redistribution)巴比妥类Fatasareservoir（三）组织细胞结合(tissue/cellbinding)药物与组织细胞的特殊亲和力（四）药物pKa和局部pH巴比妥类药物中毒解救措施之一——PO碳酸氢钠升高血液pH值可使药物由细胞内向细胞外转运（五）体内屏障1.血脑屏障（blood－brainbarrier,BBB）CentralNervousSystem（CNS）大分子、水溶性、解离型drugs不能通过只有脂溶性高的药物才能以简单扩散的方式通过载体转运P-glycoprotein,葡萄糖炎症时，通透性↑大剂量青霉素有效blood–cerebrospinalfluid(CSF)barrier2.胎盘屏障（placentalbarrier）大多数药物均能进入胎儿简单扩散胎盘有代谢（如氧化）药物的功能孕妇用药——畸胎或胎儿毒性3.血眼屏障（blood－eyebarrier）脂溶性高、小分子、局部使用三、代谢（Metabolism）生物转化（Biotransformation）:机体使药物发生化学结构的改变（一）药物代谢的作用1.代谢是药物在体内消除的重要途径——morepolar,inactivemetabolitesthatarereadilyexcretedfromthebody.2.代谢后药理作用和毒性metaboliteswithpotentbiologicalactivityortoxicityaregenerated.（二）部位：主要在肝脏（liver）Otherorgans:gastrointestinaltract,kidneys,skinandlung代谢酶位于内质网、线粒体、胞质液、核膜和质膜上mostdrugmetabolizingactivity：theendoplasmicreticulum,thecytosol,althoughdrugbiotransformationsalsocanoccurinthemitochondria,nuclearenvelopeandplasmamembrane.（三）药物代谢步骤代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄细胞色素P450单氧化酶系（四）细胞色素P450单氧化酶系CytochromeP450MonooxygenaseSystem细胞色素P450（CYP450）为一类亚铁血红素－硫醇盐蛋白（heme-thiolateproteins）的超家族，参与内源性物质和药物、环境化合物等外源性物质的代谢。endogenous,drugs,environmentalchemicalsandotherxenobioticstheapproximately1000CYP45050CYP450arefunctionallyactiveinhumanbeings17familiesandmanysubfamilies主要存在于线粒体和微粒体中（五）药物代谢酶的诱导和抑制inductionandinhibitionofdrugmetabolism1.Induction：某些药物反复用药后，可导致药酶活性增高，而导致药物代谢加快，药物作用和毒性反应增强或减弱。利福平（rifampicin）、乙醇（ethanol）、卡马西平（carbamazepine）利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羟美芬妥因(mmol)自身诱导苯巴比妥（penobarbital)、苯妥英(phenytoin)、保太松(phenylbetazone)——耐受性2.Inhibition:某些药物反复用药后，可导致药酶活性减弱，而导致药物代谢减慢，药物作用和毒性反应增强。西米替丁——CYP2C19氯丙嗪——CYP2C19红霉素——CYP3A4四、排泄（excretion）Drugsareeliminatedfromthebodyeitherunchangedbytheprocessofexcretionorconvertedtometabolites.药物以原型或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。（一）肾脏排泄kidneyisthemostimportantorganforexcretion1.肾小球滤过未结合游离型药物2.肾小管分泌竞争分泌（丙磺舒——青霉素、对氨水杨酸）3.肾小管重吸收（）未解离型、脂溶性药物，顺浓度差重吸收尿液酸性增高，碱性药物解离程度增加，重吸收减少酸性药物则重吸收增加磺胺类药物＋碳酸氢钠尿液碱性增高，酸性药物解离程度增加，重吸收减少碱性药物则重吸收增加。renalfunction——excretion——drug蓄积aslowdeclineinrenalfunction（