遵义医学院药理学课件第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药Chapter17Drugsforthetreatmentofdegenerativediseaseincentralnervoussystemdegenerativediseaseincentralnervoussystem•帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）.•阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）ThereisnocureforPDandAD.DengXiaoPingFormerpresidentofUSA基础部药理学教研室Pathogenesy•exitotoxicity:glutamic•intracellularcalciumoverload•apoptosis:deficiencyofgrowthfactor•oxidativestress:lipidperoxidationofcellularmembranenervecelldeath基础部药理学教研室第一节抗帕金森病药PartⅠAnti-Parkinson’sdiseaseAgentsParkinson‘sdisease(PD)isachronic,progressivefunctiondisorderofextracorticospinaltractofthenervoussystem.Parkinson’sdiseaseaffectsaperson‘smuscularcoordination.SymptomsofPDincluderestingtremor,rigidityinsomemuscles,bradykinesia,anddefectivecoordination.Thediseaseiscausedbythedeathofcellsinoneofthemovementcontrolcentersofthebrain.纹状体（壳核、尾核）DA(-)脊髓前角运动N基础部药理学教研室putamencaudatenucleusstriatumn基础部药理学教研室Substantianigra(SN)——striatumpathwayregulateextracorticospinaltractfunction基础部药理学教研室Synthesisofnorepinephrin(NA/NE)DAisprecursorofNATH:tyrosinehydroxylaseAAD:aminoaciddecarboxylaseDBHdopa-βhydroxylaseMAOmono-amineoxidaseCOMT:catechol-o-methyltransferaseClassification1.precursorofdopamine(L-dopa，左旋多巴)2.enzymeinhibitors•aminoaciddecarboxylaseinhibitors(carbidopa，卡比多巴)•MAOinhibitors（selegiline，司来吉兰）•COMTinhibitors（tocapone，托卡朋）3.DAreceptoragonists•selectiveD2receptor（bromocriptine，溴隐停）•nonselective（pergolide，培高利特）4.drugthatreleasedopamine（amantadine，金刚烷胺）5.anticholinergicdrugs（benzhexol，苯海索，安坦）基础部药理学教研室一、拟多巴胺药（一）多巴胺前体药左旋多巴（levodopaorL-dopa）基础部药理学教研室PharmacologicalActionandClinicalUsessupplyDAinSN-stritumpathway1.治疗各型PD用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常；用药后期；疗效↓，3-5y无效。特点⑴作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。⑵轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。⑶对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。（4）对抗精神病药引起PD的无效（5）联合用药：L-dopa+carbidopa或苄丝肼（1：10/4）显著提高疗效，减少L-dopa用量基础部药理学教研室WhywereusedcombinationwithL-dopaandcarbidopa?心宁美美多巴2.治疗肝昏迷食物中芳香族氨基酸脱羧酶酪胺和苯乙胺肝中MAO清除肠菌肝功能血浓度脑组织羟化酶苯乙醇胺羟苯乙胺拟去甲肾上腺素等递质神经传导障碍肝昏迷左旋多巴去甲肾上腺素改善神经传导脑内转变基础部药理学教研室（二）左旋多巴增效药1.氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药卡比多巴（carbidopa，-甲基多巴肼，洛得新）（1）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA进入中枢（减少75%用药量）。（2）本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。（3）与L-DOPA（1:4/10）复方（心宁美）——PD治疗苄丝肼（benserazide，色丝肼）（1）作用与相似卡比多巴（2）与L-DOPA（1:4）复方（美多巴，madopar）——PD治疗（3）单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药）MAO-B：主要分布在黑质-纹状体，降解DAMAO-A：主要分布在肠道，对食物、肠道核血液中的单胺氧化脱氨解毒司来吉兰（selegiline）特点：（1）迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-B，降低DA代谢,对肠道MAO-A无影响。（2）合用L-DOPA，减少L-DOPA用量，减少外周副反应，有利消除“开-关反应”。（3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟变性和PD发展（4）COMT抑制药：L-DOPA——ADCC——DA——COMT——3-O-甲基多巴（3-OMD）3-OMD与L-DOPA竞争转运载体——减少L-DOPA进入脑组织硝替卡朋（nitecapone）1.不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，增加L-DOPA进入中枢。2.对中枢COMT无效。托卡朋（tocapone）安托卡朋（entacapone）1.抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢）抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓）2.应用：更适合症状波动患者3.常见不良反应：腹泻DA受体为G蛋白耦联受体，分类：D1类受体：D1、D5，（＋）后cAMP、IP3、DAG增高——兴奋作用D2类受体：D2、D3、D4受体，（＋）后cAMP减少，抑制Ca2＋内流、激活K＋通道——抑制作用（三）多巴胺受体激动剂溴隐停（bromocriptine，溴麦角隐停）D2类受体激动药，D1类受体部分拮抗作用，弱激动外周DA受体、受体。1．治疗帕金森：较大剂量,（＋）黑质－纹状体通路D2受体——疗效相似L-DOPA，合用减少“开关现象”。2．激动下丘脑—垂体的D2受体。①催乳素释放↓——治疗泌乳闭经综合征。②生长素释放↓——用于肢端肥大症的治疗。利修来得（lisuride）D2类受体激动药，D1类受体弱拮抗作用1.（＋）D2类受体作用＝1000倍溴隐亭2.治疗PD：改善运动障碍，减少“开－关反应”和异常运动障碍（舞蹈症）培高利特（pergolide）1.D1、D2类受体激动药，D2类受体激动作用利修来得2.作用时间长，适用于L－DOPA疗效减退者罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索（pramipexole）1.选择性D2类受体激动（D2、D3）2.用药患者耐受性较好，一周内可达有效治疗浓度3.PD的早期治疗药物和PD的辅助治疗4.胃肠道反应小阿扑吗啡（apomorphine，去水吗啡）1.DA受体激动药——PD治疗，改善“开－关反应”2.长期用——肾功能损害（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine）1.作用机制（1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA的重摄取；（2）直接激动DA受体；（3）拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA）。2.治疗PD：起效快，维持时间短，疗效抗胆碱药L-DOPA，与L-DOPA有协同作用。3.不良反应（1）长期用药四肢青斑（缩血管）（2）偶可致惊厥、精神错乱二、中枢抗胆碱受体药阿托品、东莨菪碱已少用或不用。苯海索（benzhexol，安坦）1.中枢抗胆碱强，外周作用弱。特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。2.用于PD轻症病人或不能耐受左旋多巴者。3.不良反应与阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。苯扎托品1.抗胆碱、抗组胺、局麻作用、大脑皮层抑制作用2.临床应用和不良反应同苯海索DevelopmentofNovelTherapyforParkinson’sDiseasesMicrogliaSourceforneurotrophinproductionTargetforanti-inflammationAstrogliaGlialcells:Keyplayersindiseaseandprimetargetsfortherapy基础部药理学教研室Animalstudies:PotentneuroprotectiveeffectinvariousrodentPDmodelsClinicaltrialsshowanti-inflammatorytherapyofPDiseffective.Morepotentandsaferanti-inflammatorydrugsareurgentlyneeded基础部药理学教研室第二节治疗阿尔茨海默病药物老年痴呆症：原发性和血管性痴呆症阿尔茨海默病（AD）：原发性性痴呆症，表现进行性认知、记忆功能障碍。发病率：AD占老年痴呆70%，65y为5%，95y＞90%病理：(1)细胞外淀粉样蛋白沉积：与淀粉样蛋白前体（APP）变异和改变有关。(2)神经元内纤维缠结解剖基础：脑萎缩（海马和前脑基地部神经元脱失）老年斑（SP）Alzheimer’sdiseaseisaprogressivebraindisorderthatgraduallydestroysaperson’smemoryandabilitytolearn,reason,makejudgments,communicateandcarryoutdailyactivities.AsAlzheimer’sprogresses,individualsmayalsoexperiencechangesinpersonalityandbehavior,suchasanxiety,suspiciousnessoragitation,aswellasdelusionsorhallucinations.AlthoughthereiscurrentlynocureforAlzheimer’s,effectivecareandsupportcanimprovequalityoflifeforindividuals.一、胆碱酯酶抑制药他可林（tacrine）第一代产品[体内过程]1.PO或注射给药2.食物影响吸收，易通过血脑屏障，全身分布[药理作用]改善药物、缺氧、老化等引起的学习记忆能力的降低1.可逆性抑制AChE，中枢ACh↑2.激动M、N受体，促进Ach、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）、5－HT等释放3.改善中枢对葡萄糖的利用[临床应用]与卵磷脂合用治疗AD，提高认知、自理能力，为目前最有效药物。[不良反应]1.肝脏毒性(25%)，停药可恢复；2.1/3胃肠反应[药物相互作用]1.改变茶碱的代谢途径2.西米替丁升高tacrine的血浆药物浓度3.合用磷脂类增强tacrine对AD的疗效多奈哌齐（donepezil）1.第二代产品，口服生物利用度100%，食物不影响吸收。2.选择性抑制中枢AChE,外周弱不良反应少。3.用于治疗轻、中度AD，改善认知能力。加兰他敏（galanthamine）1.第二代产品，对神经元中AChE高度选择性2.应用：治疗轻、中度AD，有效率60%，相当他克林无肝毒性，趋向为首选药，用药后6-8w疗效开始明显3.主要