遵义医学院药理学课件第20章 解热镇痛抗炎药

第20章解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugsPainTreatmentAnalgesics：阿片受体——中枢镇痛，主要用于严重创伤、手术等剧痛和癌症疼痛，可产生成瘾性Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs：抑制PG合成，产生外周的镇痛作用，主要用于慢性钝痛。抗炎药：甾体抗炎药（steroidanti-inflammatorydrugs，SAIDs，糖皮质激素类）非甾体抗炎药（non-teroidanti-inflammatorydrugs，NSAIDs），兼解热镇痛（乙酰水杨酸类）机制：抑制环氧酶（cyclooxygenase,COX）——前列腺素（prostaglandin,PGS）的合成。损伤因子细胞因子IL-1/IL-6/IL-8/TNFCOX2PGs1.炎症二、镇痛作用：中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是在外周。2．疼痛损伤或炎症等→释放致痛物质（缓激肽、组胺、5-HT、PG等）PG:致痛作用弱，增敏缓激肽致痛强。解热镇痛药：主要作用外周，抑制PG合成，缓解炎症疼痛效果好。正常体温：370C—下丘脑体温调节中枢（产、散热）3.发热：感染、损伤、炎症等→细胞因子IL-1,6、干扰素、TNF等生成，进入中枢→使下丘脑PG合成、释放↑→产热↑，体温调定点上升→发热。药物解热：对脑内直接注入PG引起发热无效，通过抑制PG合成，解热。益处：提高机体防御机能，热型有助诊断。害处：不适，消耗体力，致惊厥。解热药：降低发热体温，须结合对因治疗。[共同药理作用]一、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。感染原和细菌内毒素等外源性致热源机体内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PG的合成增加解热镇痛药体温调节中枢体温升高（发热）（—）二、镇痛作用：中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是在外周。组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PG解热镇痛药（PGE1、PGE2、PGF2α）致痛感觉神经末梢致痛痛觉增敏致痛（—）三、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。解热镇痛抗炎药临床药理学特点起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等不是病因性治疗药第一节非选择性环氧酶抑制药一、水杨酸类水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸,acetylsalicylicacid）[体内过程]1.口服吸收迅速。弱有机酸。2.吸收后被水解为乙酸和水杨酸3.肝脏代谢：小剂量—按一级动力学消除大剂量—按零级动力学消除4.以代谢产物的形式从肾脏排出,碱化尿液，促进排泄[药理作用与临床用途]1．解热、镇痛及抗炎（抑制环氧酶，PG↓）解热:降发烧体温，不降正常体温，用于感冒发热、风湿热等，口服0.3-0.6g，持续5-6h.镇痛:疗效可靠（不及镇痛药），适于慢性钝痛。用于头、牙、神经、肌肉及痛经等。抗炎、抗风湿：作用显著，症状缓解明显①风湿热、风湿性关节炎（3-5g/日），疗效显著，可用于鉴别诊断。②类风湿关节炎：缓解症状，为首选药。2．影响血小板功能阿司匹林（一）PG合成酶血小板磷脂→花生四烯酸→环内过氧化物（PGG2、PGH2）→TXA2→释放ADP→血小板聚集→血栓形成。小剂量:抑制血小板环氧酶（不可逆性抑制），血栓素（TXA2）↓，抗血栓形成。大剂量:抑制环氧酶（血管内皮），前列环素（PGI2）↓，扩血管及抗血小板能力↓。治疗：50-100mg/d，防止血栓形成。⑴用于缺血性心脏病（心绞痛、心梗）⑵用于脑缺血疾病，防止脑血栓形成。[不良反应]1、胃肠道反应：恶心、呕吐、不易发现的胃出血（无痛性出血，抑制COX-1，胃粘膜PGE2合成）,禁用于胃溃疡。预防：饭后嚼服，用缓释片，合用米索前列醇。2、凝血障碍：加重出血、凝血时间延长（抗血小板）大剂量：降低凝血酶原生成（VK对抗）手术前一周禁用；出血倾向疾病禁用。3、水杨酸反应：＞5g／d，恶心、呕吐、头痛、耳鸣、精神错乱等。4、过敏反应：皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克，诱发“阿司匹林哮喘”。治疗哮喘：抗组胺药、激素，Adr无效。5、瑞夷综合征：儿童病毒感染流感（麻疹、水痘等）阿司匹林退热，偶致急性脂肪肝变性-脑病综合征，预后很差，死亡率高。儿童病毒感染：宜用对乙酰氨基酚（对外周环氧酶不明显），不用阿司匹林退热。二、苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen,扑热息痛）1.为非那西汀体内代谢物。2.解热较强（中枢抑制PG合成酶较强）镇痛较弱无抗炎抗风湿作用（外周作用弱）3.主要用于退热和镇痛4.过量中毒也可引起肝损害三、吲哚基和茚基乙酸类吲哚美辛（idomethacin,消炎痛）抑制PG合成最强药物之一，口服吸收迅速完全。1．解热、抗炎、镇痛显著，对非炎症疼痛无效。2．毒性大，非一线药，用于其他药无效，不长期用。3.应用于（1）风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎等（2）顽固性发热（其他药无效）[不良反应]较多，高达30%-50%，20%停药。1．胃肠反应：诱发或加重溃疡，胃出血等。2．中枢症状：有头痛、幻觉、精神症状。3．造血系统：各种血细胞减少，再生障碍贫血。4．过敏反应：皮疹，哮喘，多见儿童，甚至死亡。禁忌：孕妇、儿童、精神异常、溃疡、癫痫及肾病者。舒林酸（sulindac）1.体内转化为黄基代谢产物——解热、镇痛、抗炎作用2.效能吲哚美辛,aspirin，适应症同吲哚美辛四、芳基丙酸类布洛芬(ibuprofen)1.解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林2.胃肠刺激小3.用于类风湿性关节炎，骨关节炎（主要），也用于一般解热镇痛。萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪五.芳基乙酸类双氯酚酸（diclofenac）1.解热、镇痛、抗炎作用强于吲哚美辛2.常用于类风湿性关节炎，风湿性关节炎、骨关节炎、手术后疼痛、痛经等3.不良反应同aspirin4.首过消除明显，F为50％六、烯醇类吡罗昔康（proxicam，炎痛喜康）1.解热镇痛抗炎强（类似吲哚美辛），作用持久，t1/236-45h，（1次/天）。2.应用：风湿、类风湿性关节炎，镇痛效果好。七、吡唑酮类保泰松（phenylbutazone，布他酮）羟基保泰松1.作用持久（t1/250-65h,血浆蛋白结合率90%），滑膜腔浓度高（50%血药浓度，持续三周）2.抗炎抗风湿强，解热镇痛较弱。3.风湿、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，不良反应多，已少用。八.烷酮类萘丁美酮（nabumetone）用于治疗类风湿性关节炎取得较好的疗效，不良反应较轻。第二节选择性环氧酶-2抑制药非选择性药物：抑制COX-2,解热、镇痛和抗炎。抑制COX-1,引起胃粘膜损害、出血，损害肾功——不良反应。塞来昔布（celecoxib）1.解热、镇痛和抗炎作用.2.选择性抑制COX-2（强COX-1数百倍）,治疗量对COX-1型无明显影响。3.应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎；术后镇痛、牙痛、痛经等。4.不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害。罗非昔布选择性抑制COX2，主要用于骨关节炎尼美舒利（nimesulide)1.新型NSAID，较高的选择性抑制COX2。2.抗炎作用强、不良反应小；3.主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经治疗。[解热镇痛药的复方配伍]1.常与中枢抑制药、抗过敏药（抑制卡他症状）、咖啡因（缩脑血管）等配伍，缓解头痛和感冒等症状。2.复方常含有非那西丁、氨基比林等，对肾脏和血细胞有毒性，要提高警惕。附：抗痛风药痛风：嘌呤代谢紊乱，血尿酸↑，尿酸沉积在肾、关节、结缔组织→炎症。治疗：急性发作（关节炎疼痛）——非甾体抗炎药慢性疾病——降低血尿酸。秋水仙碱对一般性疼痛，其他关节炎无效。1.急性痛风性关节炎—抗炎（抑制粒细胞浸润）缓解症状。2.不良反应较少，胃肠反应较常见；毒性可见血便、肾毒性、骨髓抑制等。别嘌醇1.抑制尿酸生成，主要治疗慢性痛风次黄嘌呤——黄嘌呤——尿酸（一）（一）黄嘌呤氧化酶别嘌呤抑制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成。2.偶见过敏，白细胞↓，转氨酶↑。丙磺舒1.在近曲小管与尿酸竞争重吸收，促尿酸排泄，无抗炎镇痛作用。2.应用：⑴促尿酸排泄，降低血尿酸，治疗痛风。⑵合用青霉素，提高青霉素血药浓度。