遵义医学院药理学课件第23章 肾素-血管紧张素系统药理

第23章肾素-血管紧张素系统药理第一节肾素-血管紧张素系统一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。1.肾素（renin）为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，只作用于血管紧张素原。肾素分泌的调节（1）交感神经张力：交感兴奋球旁细胞β1受体，肾素释放↑，β阻滞剂抑制肾素释放。（2）肾内压力感受器：肾动脉灌注压↓（85mmHg），激活球旁细胞压力感受器，肾素释放↑。（3）致密斑：位于远曲小管起始部，Na+↓，如利尿药可激活致密斑，肾素释放↑。（4）活性物质与药物：AngⅡ负反馈调节肾素分泌（AngⅡ↑，肾素分泌↓）AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放；扩血管作用的NO、、缓激肽，低血钾促肾素释放。2.血管紧张素转化酶（ACE）为含锌蛋白水解酶存在各种组织，血管内皮细胞膜上最多，使AngⅠ→AngⅡ。也降解缓激肽等(激肽酶Ⅱ)。细胞型：在细胞膜表面，对血压调节产生重要作用。血浆型：为可溶型，存在于体液中。3.血管紧张素及其受体血管紧张素原为α2球蛋白，主要肝脏合成释放入血。经催化生成多种Ang，作用于相映的受体产生作用，已鉴定出数种Ang及其受体。RAS系统激肽系统血管紧张素原激肽原（肾素）AngⅠ(活性低）缓激肽（ACE）糜酶旁路AngⅡ失活AT1AT1受体AT2受体↓↓缩血管+醛固酮，血压↑释放NO,部分对抗心血管重构AT1受体作用AT1受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。效应：直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴奋突触前膜AT1受体，促进NE释放；兴奋肾上腺髓质AT1受体，促进儿茶酚胺释放；血压。AT2受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降可能与胚胎的生长、发育、分化有关。效应：激活缓激肽B2受体和NO合酶，舒血管，降血压；对抗AT1受体的心血管增殖与重构作用、参与细胞凋亡。AngⅡ升高血压机制：（1）兴奋血管AT1受体，直接收缩血管（40倍与NE）。（2）（AngⅡ/Ⅰ）兴奋肾上腺髓质AT1受体，促进儿茶酚胺释放。（3）（AngⅡ/Ⅲ）兴奋肾上腺皮质AT1/AT2受体，促进醛固酮分泌。（4）兴奋突触前膜AT1受体，促进NE释放。（5）作用于肾小球出、入球小动脉AT1受体，减少肾小球血流量和尿量。AngⅡ参与重构：（1）AngⅡ增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化，增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。（2）AngⅡ还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。第二节血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）ACE活性部位含Zn++,抑制剂要与含Zn++活性部位结合，使酶失活。ACEI与Zn++结合的基团不同，ACEI分为三类。（1）含巯基（-SH）药物，如卡托普利。（2）含羧基(-COOH)药物，依那普利。（3）含磷酸基(POO-)药物，如福辛普利。ACEI与Zn++的亲和力，与“附加结合点”的结合数决定强度，持续时间。通常含羧基药物与Zn++结合较牢作用强而持久。药理作用1.抑制转化酶，AngⅡ形成↓，扩血管降压舒张小动、静脉，心脏前后负荷↓，改善血流动力学；取消AngⅡ致醛固酮分泌，水钠潴留，升高血压，心血管重构等作用，有利降压及治疗充血性心衰。2.抑制激肽酶水解，扩血管转化酶即激肽水解酶（激肽酶Ⅱ），抑制激肽酶水解，缓激肽↑扩血管。缓激肽激活内皮细胞激肽B2受体，促进NO、PGI2释放↑,扩血管并抗血小板聚集、粘附、抑制重构等。3．保护血管内皮细胞、抗动粥作用动物和临床表明，ACEI能逆转心衰、动脉硬化，高血压对内皮细胞的损害，恢复内皮依赖性舒张功能；ACEI还有抗脂质过氧化，抗动粥作用。4．抗心肌缺血、保护心肌ACEI抑制心肌再灌损伤，抗自由基对心肌损害卡托普利减少心梗病人再梗死危险性。5．增加胰岛素敏感性卡托普利等能增加糖尿病、高血压病人对胰岛素的敏感性。6.阻止心血管病理性重构阻止或逆转心肌肥厚和血管平滑肌增殖。临床应用：1.治疗高血压特点（1）对轻、中度高血压,单用可控制。（2）合用利尿药,效应↑。（3）对肾性高血压（肾素高）疗效突出。（4）对伴心衰、糖尿病肾病高血压，可为首选。（5）逆转心血管重构作用强。2．充血性心衰（CHF）、心肌梗死ACEI改善CHF预后并降低死亡率，延长病人的寿命，对强心苷和利尿药治疗无效的病人常有效。ACEI降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力学和重要器官的血液灌注。卡托普利、依那普利等，都可降低心梗死亡率。3．糖尿病肾病糖尿病常伴有肾损害。（1）ACEI对糖尿病Ⅰ、Ⅱ型，不管有无高血压，都能阻止肾功恶化。（2）对高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻ATⅡ等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。（3）对肾动脉阻塞、肾动脉硬化、双侧肾血管病变，ACEI能加重损害。原因：ACEI扩张出球小动脉而降低肾小球滤过压，影响其肾功能。不良反应（1）低血压：首剂药量不要过大。（2）干咳：是停药主要原因，不吸烟和老人发生率高，ACEI之间有交叉性。（3）高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高。（4）无致畸但影响胎儿发育，甚至致死，孕妇禁用。（5）血管神经性水肿：较罕见但严重，在唇、舌和面部，偶见喉头水肿，可能与缓激肽和代谢物有关。（6）含巯基药，如卡托普利可引起味觉异常、皮疹、白细胞缺乏（多见于肾功能不良）等。卡托普利(captopril开博通，巯甲丙脯酸)生物利用度75%，食物影响吸收，口服30min作用持续8-12h。作用:降压作用较强，血压降低15-25%，心率不变、改善肾血流量。应用1.治疗高血压：合用利尿药,效应↑，死亡率和病残率↓2.充血性心衰：对强心苷和利尿药无效者常有效。3.心肌梗死：早期使用改善心功能，降低死亡率。4．糖尿病肾病：疗效肯定（FDA指定的ACEI）【禁忌】双侧肾动脉狭窄依那普利（enalapril）口服不受食物影响，起效缓慢，作用持续24h,1次/d，降低肾血管阻力，肾血流量↑，心率不变，对血糖和血脂影响不大。主要治疗高血压、充血性心衰。不含巯基，无蛋白尿、味觉障碍、白细胞减少。第三节血管紧张素Ⅱ(AT1)受体阻断药90年代，氯沙坦（losartan）第一个非肽类AT1受体拮抗药用于临床，缬沙坦、依白沙坦、坎地沙坦等。这类在受体水平阻断RAS，作用比ACEI更为专一，通过拮抗AngⅡ作用，产生类似ACEI的作用。作用特点（1）能阻断糜酶旁路生成的AngⅡ（70%），故抗AngⅡ比ACEI更完全。（2）不影响ACE，不产生与缓激肽有关的咳嗽。（3）缺乏ACEI的缓激肽-NO途径的对心血管保护作用。（4）AT1受体拮抗药与ACEI合用，对减轻心肌重构、降压、降低血浆醛固酮和NE，有良好的相加作用；不良反应没有增加，好于一药单用。氯沙坦（losartan）口服易吸收，生物利用度33%，主要在肝脏代谢，代谢物活性强。作用(1)选择性拮抗AT1受体（强AT2受体数万倍）,舒张血管，血压↓，效果相似依那普利。(2)醛固酮↓(3)逆转心血管重构(4)无转换酶抑制活性应用1.高血压：治疗高血压，耐受性好，被WHO推荐为一线药，与氢氯噻嗪合用，降压协同。2.充血性心衰不良反应：无干咳、血管神经性水肿，其他与ACEI相似。