遵义医学院药理学课件第39章 β—内酰胺类抗生素

第39章β—内酰胺类抗生素β-lactamantibiotics青霉素发明者、英国科学家弗莱明澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里Pharmacologyβ—内酰胺类抗生素：均具有β—内酰胺环（具抗菌活性的化学结构）包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型β—内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂等。特点：抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，品种多。62023/3/9Pharmacology二、抗菌作用机制1、作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解；2、同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。(繁殖期杀菌药)抑制细菌细胞壁的合成转肽酶N-乙酰葡萄糖胺双糖十肽粘肽(构成N-乙酰胞壁酸五肽聚合物细胞壁)+-内酰胺类胞浆内胞浆膜细胞膜外PBPs(-)Pharmacology三、耐药机制1.产生水解酶：β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感药物结构中β-内酰胺环水解而失活2.与药物结合:β-内酰胺酶可与某些耐酶的β-内酰胺类抗生素结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。又称为“牵制机制”。Pharmacology3.改变PBPs：PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少4.改变菌膜通透性：细胞壁或外膜的通透性（细菌）改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。5.增加药物外排6.缺少自溶酶：抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。Pharmacology第二节青霉素类一、窄谱青霉素类青霉素G(penicillinG)［来源及化学］天然青霉素：青霉菌的培养液提取，含G、K、X、F和双氢F等，其中G产量高,有应用价值。半合成青霉素：在中间体6—氨基青霉烷酸（6-APA）侧链上加入不同基团。Pharmacology[理化性质]钾、钠盐粉针剂性质稳定，易溶于水，水溶液不稳定，不耐热，可产生致敏物质故临用时配制。[体内过程]1.P.O易被胃酸及消化酶破坏。i.m吸收快而完全，15-30min血药浓度达峰值。2.分布较广，主要在细胞外液，肝、肾、肠、皮肤浆膜腔、胎儿血循环脑脊液和房水（含量较低）脑膜炎时，药物易进入脑脊液，大剂量可达有效浓度。3.以原形从肾脏排泄为主，t1/20.5-1h，有效时间可维持4-6h。Pharmacology长效制剂：普鲁卡因青霉素：水混悬液，溶解度低，一次80万u，i.m可维持24h,1次/日。苄星西林：油混悬液，1-2次/月，i.m120万u/次。特点：长效制剂吸收慢，持续时间长，血药浓度低，用于轻症或预防感染。Pharmacology［抗菌作用］青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：1、大多数G+球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等；2、G+杆菌如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌等；3、G-球菌如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等；Pharmacology4、少数G-杆菌如流感杆菌、百日咳鲍特菌等；5、螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。Pharmacology[抗菌机制]1.β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋白PBPs）——粘肽合成受阻——细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌体膨胀破裂而死亡。G+菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成G-杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的外膜，青霉素不能透过故不敏感。2.触发细菌的自溶酶活性Pharmacology［临床应用］本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。如1、溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；2、肺炎球菌引起大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；3、草绿色链球菌引起的心内膜炎，需大剂量静滴才有效；4、淋球菌引起的淋病；Pharmacology5、敏感的金葡菌引起的疖、败血症等；6、脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；7、也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。8、还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗（加抗毒素血清）。Pharmacology［不良反应］1、变态反应皮肤过敏、血清病样反应多见，过敏性休克：5-10/10万，死亡率1/10万。表现：循环衰竭，呼吸衰竭，中枢抑制（昏迷、惊厥意识丧失）抢救：首选肾上腺素，皮下或肌注0.5-1mg；严重：稀释后推注+氢化可的松对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等Pharmacology过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物主要的防治措施：（1）仔细询问病史，对青霉素过敏者禁用；（2）避免滥用和局部用药；（3）避免在饥饿时注射青霉素；（4）在有急救药物（肾上腺素、激素、抗H1药）和抢救设备的条件下使用；Pharmacology（5）初次使用、间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏实验，反应阳性者禁用；（6）注射液需临用现配；（7）病人每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去；（8）一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用其他急救措施。Pharmacology2、赫氏反应3、其它不良反应：青霉素钾盐iv过快，可心脏骤停。［药物相互作用］1、丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可增强β-内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。2、与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，抗菌谱扩大，抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静注，以防相互作用导致药效降低。Pharmacology3、磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药与β-内酰胺类抗生素合用时可产生拮抗作用。4、β-内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。5、β-内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生素C等混合后静脉给药，否则易引起溶液浑浊。6、氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。Pharmacology青霉素V（penicillinV）最大的特点为耐酸，不耐酶抗菌不及青霉素G，口服吸收好。主要用于轻度敏感菌感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素）海巴明青霉素Ｖ丙匹西林（苯氧丙青霉素）Pharmacology二、耐酶青霉素类抗菌谱同青霉素Ｇ，但抗菌活性不及青霉素Ｇ甲氧西林（新青霉素Ⅰ）是第一个耐酶青霉素，对大多数β-内酰胺酶具有高度亲和力。不耐酸，肌注或静脉给药。金黄色葡萄球菌对其特殊耐药（产生新的PBPs），一旦耐药，该菌株将对所有的β—内酰胺类抗生素产生耐药，称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。Pharmacology苯唑西林（新青霉素Ⅱ）：属异恶唑类①耐酸，口服吸收好，食物影响吸收，严重时可注射给药。②耐酶，对耐药金葡菌有效，抗菌相似青霉素G,但弱，用于耐药金葡菌和一般感染。萘呋西林（新青霉素Ⅲ）、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林：血药浓度、抗菌作用依次增强（均强于苯唑西林）主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素G慢，有效血药浓度的维持时间较长。与青霉素G有交叉过敏反应。Pharmacology三、广谱青霉素类共同特点：耐酸、可口服，对G+和G-都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，但因不耐酶而对耐药金葡菌感染无效。氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）1.广谱：对G+菌作用青霉素G，对G-菌作用较强（痢疾杆菌、伤寒杆菌等），用于菌痢、伤寒、副伤寒、G-菌败血症、肺部、尿路及胆道感染、心内膜炎等，严重时与氨基甙类合用。对厌氧菌也有作用，但对绿脓杆菌感染无效。2.可与青霉素G有交叉过敏反应。可引起胃肠道反应、二重感染等。阿莫西林对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强，用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染等。匹氨西林氨苄西林的双酯，在体内能迅速水解为氨苄西林而发挥抗菌作用。四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉类羧苄西林(carbenicillin)•不耐酸，只能注射给药。脑脊液浓度不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。Pharmacology1、抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对G-杆菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液的影响。主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌感染。常用于治疗烧继发绿脓杆菌感染。2、不耐酶，对产青霉素酶的金葡菌无效。3、与青霉素G有交叉过敏反应，大剂量注射时应注意防止电解质紊乱、神经系统毒性及出血。4、单用易耐药，常与庆大霉素配伍，不混同静注。Pharmacology哌拉西林（氧哌嗪青霉素）.用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌等所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染和败血症。本类药物供注射用的还有：磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林等。Pharmacology五、抗革兰阴性杆菌青霉素类注射剂有美西林和替莫西林，口服的有匹美西林。1、对G-杆菌作用强，对G+菌几无作用，窄谱。2、美西林和匹美西林仅对部分肠道G-杆菌有效，替莫西林对大部分G-杆菌有效。3、抗菌靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受到抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于PBPs的其他抗菌药合用可提高疗效。Pharmacology第三节头孢菌素类抗生素（先锋霉素类）特点：广谱、杀菌力强、耐酸、耐酶、过敏反应少等（为半合成抗生素）。主要机制与青霉素相似，与青霉素类有部分交叉过敏现象。第一代头孢菌素注射用：头孢噻吩（先锋霉素Ⅰ）、头孢唑林（先锋霉素V）、头孢乙氰（先锋霉素Ⅶ）、头孢匹林（先锋霉素Ⅷ）、头孢硫咪（先锋霉素18）、头孢西酮等。Pharmacology口服用有头孢氨苄（先锋霉素Ⅳ）、头孢羟氨苄等。供注射和口服的有头孢拉啶（先锋霉素Ⅵ）。第二代头孢菌素供注射的有头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特等。供口服用的有头孢呋辛酯和头孢克洛等。第三代头孢菌素供注射用的有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地秦、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶等。Pharmacology供口服的有头孢克肟、头孢特尼酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯等。第四代头孢菌素供注射用的头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定等。[抗菌作用]1.第一代产品：（1）对G+菌作用较强G-菌（较差），但不如青霉素，耐青霉素酶（对耐药金葡菌，次选）Pharmacology（2）可被β-内酰胺酶破坏（抗菌较差），对绿脓杆菌无效。（3）肾毒性较大主要用于轻中度呼吸道和尿路感染。2.第二代产品：（1）对G+菌作用与第一代相仿或较差，抗G-菌作用增强。（2）部分对厌氧菌高效，对绿脓杆菌无效。（3）对β-内酰胺酶较稳定（4）肾毒性较轻。主要用于敏感菌引起呼吸、泌尿、胆道感染。Pharmacology3.第三代产品：（1）抗菌谱更广，抗绿脓杆菌、厌氧菌强。对G+菌不如一、二代，耐酶。（2）对β-内酰胺酶稳定性高。（3）基本无肾损害用于严重的尿路感染、败血症、脑膜炎、肺炎、绿脓杆菌感染等。4.第四代：对G+菌、G-菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定，可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。Pharmacology［不良反应］1、过敏反应。与青霉素类有交叉过敏现象。2、胃肠道反应。3、静脉给药可发生静脉炎。［药物相互作用］与其他有肾毒性的药物合用可加重肾损害，如氨基糖苷类、强效利尿药。与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应，故本类药物在治疗期间或停药后3天内应忌酒。P