遵义医学院药理学讲义第2章 药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学药物代谢动力学（药动学）：指药物的体内过程，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄，血药浓度随时间而变化的规律。常用数学公式和图解表示。第一节药物分子的跨膜转运药物的吸收、分布、排泄需要通过各种生物膜。生物膜基本结构：液态脂质双分子结构脂溶性物质容易通过功能蛋白质（载体、酶、受体）膜孔转运小分子物质转运方式1．被动转运：不耗能，顺浓度差（高→低）转运。（1）简单扩散：称脂溶性扩散，高浓度→低浓度，转运数度取决膜二侧浓度差、脂溶性、极性、分子量。药物属弱酸、弱减性，以离子、非离子型存在，非离子型易转运，解离程度取决药物的pKa（解离常数的负对数）,并受pH的影响。弱酸性药物:解离方程式HA===H++A-Ka(解离常数)=〔H+〕〔A-〕/〔HA〕（两侧取负对数）-logKa=-log〔H+〕--log〔A-〕/〔HA〕pKa=pH-log〔A-〕/〔HA〕（以指数表示）10pH-pKa=A-(离子型)/HA（非离子型）当pH=pKa(100=1),解离型=非解离型既pKa=药物解离一半时的pH值。药物的pKa是不变的，pH的变化明显影响药物的解离。苯巴比妥（弱酸性），pKa=7.4,在胃中的吸收。血浆(pH=7.4)胃粘膜胃液(pH=1.4)HAHA‖‖A-A-++H+H+结论:弱酸性药物在酸性环境中，解离少，易吸收；″″″在碱性″，″多，难吸收；弱碱性药物在酸性环境中，解离多，难吸收；″″″在碱性″，″少，易吸收；2．主动转运：通过细胞膜上的载体，逆浓度差转运，耗能，可发生竞争性抑制（丙磺舒抑制青霉素的排泄）。第二节药物的体内过程一、吸收吸收：药物经给药部位进入血循环。1．胃肠道给药口服：经胃肠道粘膜，主要由小肠被动吸收。（1）胃内pH=0.9--1.5;小肠内5--8，多数药物都可吸收。（2）小肠比胃吸收面积大；小肠血流丰富蠕动较快。首过消除（效应）：口服给药，药物经过肠粘膜和肝脏被代谢灭活，进入血循环药量减少。硝酸甘油、首过消除显著。舌下给药可避免首过消除，吸收较快。直肠给药：避免首过消除，吸收快，不方便。2．注射给药（胃肠道外给药）静脉注射（iv）：给药量准确，起效迅速。肌肉注射（im）：经毛细血管壁吸收，比皮下注射吸收快。皮下注射（ih）：刺激性大的药物不宜使用。3．呼吸道吸入给药：气体、挥发性药物（乙醚）经肺泡吸收迅速；10μm直径微粒可沉积于支气管，如抗哮喘药。4．经皮给药：脂溶性药物可通过，如硝酸甘油、硝本地平贴皮剂等。二、分布分布：指药物吸收后的去向，多数药物的分布不均匀。1．药物与血浆蛋白的结合。有两种形式：游离型：分子量小，容易被细胞膜转运，有药理活性。结合型：分子量大，不易被细胞膜转运，暂无活性（流动储库）。竞争性结合：药物与血浆蛋白结合的特异性低，两药可发生竞争与蛋白结合而置换现象。如：双香豆素结合率99%，当被保泰松竞争置换而下降1%，效应增强1倍，可致中毒出血。磺胺竞争置换胆红素与血浆蛋白结合，引起新生儿核黄疸症。慢型肾病、肝病致血浆蛋白↓易中毒。2．局部器官血流量药物首先到达血流丰富的器官，再分布到血运少的组织，如硫喷妥钠先进入脑组织（迅速麻醉），再分布到脂肪（作用消除）。3．药物与组织的亲和力如甲状腺主动摄，碘的浓度远高于血浆。4．体内屏障（1）血脑屏障：血--脑；血--脑脊液；脑脊液-脑三部分组成。脑毛细血管内皮细胞紧密连接，通透性低，系脑自我保护机制。能进入血脑屏障可产生中枢作用。（2）胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，联系母体与胎儿间的代谢。通透性与一般毛细血管相似，药物容易通过。三、代谢药物代谢，是药物在体内发生的化学变化。主要在肝脏，代谢后利于排泄，代谢和排泄总称消除。1．代谢的意义水溶性高的药物多以原形经肾脏排泄，脂溶性药物需肝脏代谢，增加水溶性利于排泄。代谢后的结果：（1）药物活性减弱（灭活）：多数药物如此，称为“解毒”。（2）形成活性药物：环磷酰胺经肝脏转化为醛磷酰胺具有抗癌活性。（3）毒性增强：异烟肼的代谢物乙酰肼，具有肝脏毒性。2．代谢的方式分为两步第一步：氧化、还原、水解等反应。多数药物经过上述反应后，药理活性↓第二步：结合原形药或代谢物，结构上的羟基、羧基、氨基等，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸等结合，药理活性↓水溶性↑促进排泄。3代谢的场所及酶系药物可在许多组织进行转化，最主要是肝脏。（1）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶等。（2）肝微粒体药物代谢酶系（肝药酶）：存在于肝细胞平滑内质网内，主要的酶是细胞色素P450(与CO2结合，光谱主峰在450nm)、还原型辅酶Ⅱ等，催化药物氧化。特点：（1）选择性低，催化多种药物。（2）变异性大，疾病、遗传等致个体差异大。（3）易受外环境影响。肝药酶诱导剂：诱导肝药酶的活性，加速自身或其他药物的代谢。如苯巴比妥诱导双香豆素代谢，使双香豆素抗凝作用↓肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，减弱或减慢其他药物的代谢。如普萘洛尔抑制利多卡因代谢，麻醉毒性↑四、排泄1．肾脏排泄：是药物排泄的主要途径。（1）肾小球滤过：小分子药物或代谢物可经滤过排泄。（2）肾小管分泌：青霉素经分泌排泄。竞争性分泌排泄：如丙磺舒使青霉素浓度↑。（3）重吸收：脂溶性高的药物可被重吸收，作用时间↑，如强力霉素。尿液pH值影响药物的解离，解离型易排，碱化尿液，苯巴比妥排泄↑，解除中毒。2.胆汁排泄：药物经肝脏转化随胆汁。肝肠循环：有些药物与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄，在小肠水解出游离药物重吸收。3．其他排泄途径：有些药物也可通过呼吸道，汗液，唾液，乳汁等排泄。第三节房室模型房室模型药物在体内不同部位的转运不同，将人体设为若干房室组成的系统（非特定的解剖部位）。一室模型：药物转运速率快，迅速在体内均一分布，达到平衡（图）。二室模型：药物在不同组织转运速率不同，分为二室。中央室---血浆及血运丰富的肝、脑、心、肾周边室---血运少，皮肤、脂肪、骨等。第四节药物消除动力学公式：dC/dt=-KCnC:血药浓度t:时间K:消除速率常数（h-1）,单位时间内消除的百分率。n=0(零级动力学消除)；n=1(一级动力学消除)（1）一级动力学消除dC/dt=-KeC（积分后得）Ct=C0e-KetC0:初始浓度e:自然对数的底(二侧取自然对数)lnCt/C0=-Ket当Ct/C0=1/2,t=t1/2ln1/2=-Ket1/2(整理后)t1/2=0.693/Ke一级动力学消除的特点（1）恒比消除，单位时间内按固定百分率消除.（2）t1/2不变，（不受给药量，方法影响）。（3）一次给药后，经过5个t1/2药物可消除96.9%。At=A0e-Ket因为Ke=0.693/t；t=n个t1/2At=A0e-0.693n=A0(1/2)nAt=3%（4）间隔t1/2给药,经5个t1/2体内达稳态血药浓度。药物t1/2与其在体内累积排泄量t1/2数累积排泄量150%275%384.5%493.8%596.9%(2)零级动力学消除dC/dt=-KCnn=0dC/dt=-K（积分整理后）Ct=C0-KtCt=C0/2时t1/2=0.5C0/K特点(1)其t1/2不固定,随C0的下降而降低.(2)体内药量过大,药物以最大能力,恒量消除.第五节体内药量的药量-时间关系时量关系（曲线）：血药浓度随时间而变化的规律。包括潜伏期、持续期、残存期。ccMTCAMECBCt时量曲线图药物的三种剂型第六节药物代谢动力学重要参数1．生物利用度（bioavailability,F）:指经血管外给药首过消除后，进入体循环的药量和速度。F=口服等吸收的药量/给药剂量×100%F=AUCpo/AUCiv×100%（绝对生物利用度）F=AUC（待测药）/AUC（标准药）×100%（相对生物利用度）AUC(areaunderthecurve,AUC):浓度--时间曲线下的面积（图3-4、5）生物利用度受原料药颗粒大小，结晶型填充剂，赋形剂，工艺等的影响，同一药物，差异数倍。2．表观分布容积（Vd）:指药物在体内达到动态平衡时，体内的全部药量（D）按血浆药物浓度计算(C),理论上占有的容积。Vd仅是理论值，可推测药物体内分布的大体情况。Vd=F.体内药物总量(D)/血药浓度(C)血浆容量≈0.05L/Kg;细胞外液≈0.21L/Kg;总液体量≈0.55L/Kg;肝素Vd=0.058L/Kg，分布限于血浆庆大霉素=0.25L/Kg分布细胞外氯喹=185L/Kg蓄积于某组织3.血浆半衰期(t1/2):血药浓度下降一半需要的时间.4.血浆清除率（CL）：单位时间内（肝、肾等）清除多少容积血浆中的药物（L/h）。5．连续多次给药的血药浓度变化：稳态血药浓度（Css）：多次给药后，逐渐达到给药量与消除量平衡。（1）恒定间隔给药：经过5个t1/2达稳态血药浓度。（2）恒速静脉点滴：血药浓度无明显波动。（3）负荷剂量：给予负荷剂量可立即达有效血药浓度。Ass=CssVd=RA/Ke=RA/0.693/t1/2=1.44t1/2RA第七节药物剂量的设计和优化静滴给药，可将第一个t1/2静滴量的1.44倍在静滴时推注，能立即达到并维持Css（4）间隔t1/2给药，首剂加倍可达Css。Ass=Dm+Asse-KetDm:维持剂量Asse-Ket：残留剂量Dm=Ass-Asse-Ket=Ass（1-e-Ket）D1=Dm/1-e-Kett:按间隔t1/2给药D1=Dm/1-e-0.693=D/0.5=2D2c1123456t1/2静滴浓度波动小；肌注浓度波动大；剂量小浓度。时间安排：3学时重点内容：⑴首过消除、生物利用度、肝药酶诱导剂与抑制剂、半衰期、一级与零级消除动力学概念及含义。⑵掌握结论:弱酸性药物在酸性环境中，解离少，易吸收；在碱性酸性环境中，解离多，难吸收；弱碱性药物在酸性环境中，解离多，难吸收；弱碱性药物在碱性碱性环境中，解离少，易吸收；难点内容：一级与零级消除动力学消除，需结合实验方法和数学公式讲解。作业思考题：用具体药物举例说明首过消除、生物利用度；用肝药酶诱导剂与抑制剂说明药物之间的相互作用；用药物跨膜转运解释巴比妥中毒的解救。