遵义医学院药理学讲义第7章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第一节胆碱酯酶胆碱酯酶（cholinesterase,ChE）乙酰胆碱酯酶（AChE）：主要存在运动终板处，水解Ach。假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）：水解Ach特异性低，也水解琥珀胆碱。第二节抗胆碱酯酶药抑制AchE，使末梢释放的Ach堆积，产生拟胆碱作用。一、易逆性抗胆碱酯酶药心斯的明（neostimine）口服吸收差，为皮下的1/10，不宜通过血脑屏障。作用：兴奋骨骼肌强大；兴奋胃肠、膀胱平滑肌较强；对心血管、眼、腺体弱。机制：1可逆性抑制胆碱酯酶心斯的明+AchE→复合物→裂解出二甲氨基甲酰化胆碱酯酶→胆碱酯酶，解离速度慢，Ach堆积→拟胆碱作用。2．直接兴奋NM受体。3．促Ach释放。应用1.重症肌无力2．术后腹气胀、尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱。不良反应1．过量：胆碱能危象2．机械性梗阻、尿路阻塞、哮喘禁用。毒扁豆碱（依色林）作用：可逆性抑制胆碱酯酶，Ach蓄积，产生Ach样作用。应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。比毛果芸香碱快、强、持久（1~2天）。他可林（tacrine）中枢性抗胆碱酯酶药，主要用于阿尔茨海默病，改善认知、定向能力，对轻中度病症效果好，肝毒性高（30%转氨酶升高）。二、难逆行抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类毒理学1．农药及环境杀虫剂强度：敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等。低毒：敌百虫、马拉硫磷、乐果等2．化学武器：沙林、塔朋、梭曼等。中毒机制：有机磷+AChE→磷酰化AChE→单烷氧基磷酰化AchE（老化）→Ach蓄积→中毒。中毒途径：胃肠、呼吸道，皮肤，粘膜。急性中毒：轻度—M样症状；中度—M+N症状重度—M+N症状+中枢症状M样症状眼：缩瞳、视力模糊、眼痛、腺体分泌↑：流涎、出汗。呼吸困难：支气管收缩、分泌↑、肺水肿等。消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。泌尿道兴奋：小便失禁。N样症状激动NN节后胆碱能神经兴奋—M样症状（神经节）节后NA能神经兴奋—NA↑（血压↑）激动NM：骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐→麻痹。中枢症状：兴奋→抑制：烦躁不安、谵语、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。抢救：1常规—洗胃、导泻等。2．特异性抢救药：阿托品+胆碱酯酶复活阿托品：（1）阻断M受体，起效快。（2）大剂量阻断NN、缓解NN症状。用法：尽早、足量、反复使用。2~4mg,im.iv.若无效;2mg1次/5-10min.iv→阿托品化（面微红、瞳孔略大、轻度不安）。碘解磷定（PAM，派姆）磷酰化PAM作用（1）→+磷酰化AChE→AchE（复活）（2）PAM+游离有机磷→磷酰化PAM（无毒随尿排泄）。应用：对硫磷、内吸磷、马拉硫磷—效果好。敌敌畏、敌百虫—效果稍差。乐果—无效（形成不可逆磷酰化AchE；乳剂含苯）。应尽早使用，中毒72h，AchE已老化无效。氯解磷定：可im.Iv.给药方便，不良反应低，已取代碘解磷定。治疗效果单用阿托品：提高致死量2~4倍单用解磷定：提高致死量2倍两药合用：提高致死量128倍时间安排：1学时重点内容：有机磷中毒原理及症状，掌握解毒药的作用原理及效果。作业思考题：⑴单用阿托品为什么不能消除有机磷中毒肌震颤症状。⑵指出用于解救严重有机磷中毒的药物，为什么两种药物同用。