遵义医学院药理学讲义第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

1第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药退行性疾病：指慢性进行性中枢退行性变产生的疾病帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）发病机制1.兴奋毒性：谷氨酸（glutamate,Glu）是重要中枢兴奋性递质，激动相映受体，开放离子通道，参与兴奋性突触传导,与学习、记忆、神经系统发育等。激活电压依赖性钙通道，Ca++内流↑，细胞内钙超载，致细胞死亡。2.细胞凋亡：缺乏特殊生长因子，激活“细胞凋亡蛋白”致死亡。3.氧化应激：细胞线粒体氧化磷酸化过程，产生过多“氧自由基”，发生膜脂质过氧化致细胞死亡。第一节抗帕金森病药帕金森病（PD）：锥体外系功能障碍，表现震颤、强直、行动徐缓。病因：⑴原发性：黑质—纹状体多巴胺（DA）能神经通路障碍⑵动脉硬化性⑶脑炎后遗症性⑷化学物质中毒性（抗精神病药物、CO、Mn）锥体外系功能调节：⑴多巴胺能神经：黑质（DA神经元）发出纤维—纹状体（壳、尾核）释放DA—抑制脊髓前角运动神经元—抑制锥体外系⑵胆碱能神经：纹状体胆碱能神经释放Ach—兴奋脊髓前角运动神经元—兴奋锥体外系。2⑴多巴胺能神经：黑质（DA神经元）发出纤维—纹状体（壳、尾核）释放DA—抑制脊髓前角运动神经元—抑制锥体外系⑵胆碱能神经：纹状体胆碱能神经释放Ach—兴奋脊髓前角运动神经元—兴奋锥体外系。帕金森综合征：原发性、脑血管硬化、抗精神病药、脑炎、引起类似症状，称之。一、拟多巴胺药（一）多巴胺前体药左旋多巴（L-多巴，levodopa，L-DOPA）：为DA合成的前体物质。[体内过程]1.口服易吸收，抗胆碱药、胃酸浓度高、高蛋白饮食影响吸收。转化：在外周：95%在肠粘膜，被DA脱羧酶脱羧为DA（不易通过血脑屏障）在中枢：1%L-多巴进入脑内→DA（治疗作用）2.中枢形成的DA，部分被DA神经摄取；部分被MAO、COMT代谢，肾脏排泄。【作用和用途】1.治疗各型PD（对抗精神病药引起的无效）特点⑴作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。⑵轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。⑶对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常；用药后期；疗效↓，3-5y无效（受体下调）合并用药：卡比多巴或苄丝肼，抑制外周多巴脱羧酶，使更多L-DOPA进入脑内→DA。禁忌：不与vitB6合用（脱羧酶辅酶，促外周DA生成）【不良反应】1.早期反应（1）胃肠反应：80%食欲不振，恶心、呕吐（形成DA刺激D2受体，多潘立酮有效），偶诱发溃疡，出血等。（2）心血管反应：30%，体位性低血压、心动过速、心律失常。2.长期反应3（1）运动过多症（运动障碍）：用药﹥2y,发生90%，手足、全身、舌不自主运动，系过度激动DA受体。（2）“开关现象”：开——活动近正常关——突然出现严重PD症状（3）精神症状：15%，失眠、不安、冲动、抑郁、幻觉（二）左旋多巴增效药1.氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药：-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine，洛得新）卡比多巴（carbidopa）为-甲基多巴肼左旋体，不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA进入中枢（减少75%药量）。作用、应用：本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。苄丝肼（色丝肼）：相似卡比多巴2.单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药）：MAO-B功能主要分布在黑质-纹状体，降解DA。司来吉兰作用、应用：（1）迅速进入中枢，选择性抑制MAO-B，降低DA代谢（2）合用L-DOPA，有利消除“开-关”反应。（3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟变性和PD发展。3.COMT抑制药：硝替卡朋：不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，减少L-DOPA降解，增加进入中枢。（对中枢COMT无作用）托卡朋：抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢）抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓）应用：更适合症状波动患者（三）多巴胺受体激动剂溴隐停（bromocriptine，溴麦角隐停）：强D2受体激动药，对D1部分拮抗作用，激动弱。1．治疗帕金森：疗效相似L-多巴，“开关现象”少。2．激动下丘脑—垂体的D2受体。4①催乳素释放↓——治疗泌乳闭经综合征。②生长素释放↓——用于肢端肥大症的治疗。二、中枢抗胆碱药阿托品、东莨菪碱已少用或不用。苯海索（安坦）【作用】中枢抗胆碱强，外周作用弱。特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。【应用】轻症病人或不能耐受左旋多巴者。【不良反应】与阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。第二节治疗阿尔茨海默病阿尔茨海默病（AD）：原发性老年痴呆症，表现进行性认知、记忆障碍。发病率：AD占老年痴呆70%，65y为5%，95y＞90%病理:主要为海马,前脑基地部萎缩,胆碱能神经功能障碍;病理特征：(1)细胞外淀粉样蛋白沉积,系-分泌酶将淀粉样蛋白前体(APP),剪切为-淀粉样蛋白（A）,通过凋亡、炎症机制，致神经元退性变。(2)神经元内纤维缠结.一、胆碱酯酶抑制药他可林：第一代产品，食物影响吸收，易通过血脑屏障作用1.抑制中枢AChE,ACh↑2.促进ACh释放（激动M、N受体）3.改善中枢对GS的利用应用：提高认知、自理能力，为目前最有效药物,因肝毒性使用受限。不良反应：肝脏毒性:25%用药12周转氨酶,停药可恢复；1/3胃肠反应(抑制外周AChE)多奈哌齐：第二代产品，口服生物利用度100%，食物不影响吸收。作用：选择性抑制中枢AChE,外周弱,不良反应少。应用：治疗轻、中度AD，改善认知能力。加兰他敏：第二代产品，对神经元中AChE高度选择性.应用：治疗轻、中度AD，有效率近60%，相当他克林起效较慢(6-8周)效果明显)无肝毒性，趋向为首选药。外周作用可致胃肠反应5二、M-受体激动药占诺美林：选择性激动M1-受体，口服易吸收，易通过血脑屏障。口服较大剂量，明显改善认知、行为能力但引起胃肠、心血管反应，拟改为皮肤给药.时间安排：2学时重点内容：1多巴胺能神经与胆碱能神经对锥体外系的影响；2抗帕金森病药物的分类，左旋多巴在中枢经脱羧转化为多巴胺发挥作用，与α-甲基多巴肼合用的效果及原理、不良反应及禁忌症。3治疗阿尔茨海默病药物的分类（1）胆碱酯酶抑制药他克林作用、用途及主要不良反应。（2）M-受体激动药占诺美林作用和用途。难点内容：多巴胺能神经与胆碱能神经对锥体外系的影响，以及两类抗帕金森病药物治疗学的基础。作业思考题：⑴左旋多巴与苯海索合用为什么能产生协同的治疗帕金森病作用。⑵左旋多巴与α-甲基多巴肼合用的药理学基础。⑶他克林，占诺美林的作用、用途及主要不良反应