遵义医学院药理学讲义第19章 镇痛药

1第19章镇痛药第一节概述疼痛感受器（神经末梢）→传入神经→中枢（整和）→皮层（边缘系统）→疼痛、紧张焦虑。药物：镇痛药——作用CNS（成瘾，麻醉镇痛药）解热镇痛药——作用外周（镇痛弱）镇痛药：药效强，成瘾性，不滥用，内脏痛部位有助诊断。第二节阿片受体激动药阿片：罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，化学结构分为：菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌。吗啡（morphine）口服：少用，首过消除明显，生物利用度低，极量：30mg/次，100mg/日皮下：常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤吗啡少量通过血脑屏障（镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。t1/22.5~3h。【药理作用】1.中枢神经系统（1）镇痛、镇静作用镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛间断性锐痛，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续5h，有欣快感，可安静入睡。2（2）抑制呼吸：作用显著，频率和潮气量↓（呼吸慢而浅）急性中毒：频率3~4次/分，致死主要原因。机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性（3）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核）临床不用，可待因替代。（4）缩瞳：兴奋动眼神经核，针尖样瞳孔为中毒特征，有诊断意义。（5）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。2.消化道：兴奋胃肠道平滑肌、括约肌，张力↑，甚至痉挛。（1）止泻（或致便秘）①胃排空延迟：胃和十二指肠张力↑蠕动↓②食糜通过缓慢：肠张力↑回盲瓣和肛门括约肌张力↑。③抑制消化液分泌：食物↓水重吸收↑，粪便干燥。④抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。（2）升高胆内压：收缩奥狄氏括肌，胆排空↓严重者痉挛致胆绞痛——阿托品解痉。3.心血管系统（1）扩血管：（阻力、容量血管）血压↓，体位性低血压机制：①抑制交感中枢②促组胺释放（2）升高颅内压：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血管，颅内压↑。4.其它膀胱括约肌张力↑——尿潴留收缩支气管平滑肌——支气管哮喘禁用抗缩宫素作用（抑制产程）——禁用分娩3【作用机制】吗啡（阿片类）激动阿片受体（与μδκσ亲和力、活性不同），产生不同效应。60年代：兔第三脑室注入微量吗啡——镇痛70年代：证实体内阿片受体提示：脑内有阿片样物质—内阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成体内镇痛系统。疼痛：痛刺激→感觉N末梢→释放P物质→接受N上受体→传入中枢（疼痛）内阿片肽（吗啡）：→N末梢阿片受体→抑制释放P物质→干扰痛传入中枢（镇痛）【应用】1．镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛（外伤、烧伤、术后、晚期癌等剧痛）胆、肾绞痛——配伍解痉药心梗——吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）2．心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v吗啡有良效。机制：（1）吗啡扩血管、改善心功能（2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪（3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸。3．止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。4【不良反应】1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制等。2.耐受性和成瘾性（戒断症状）。成瘾的治疗：动物、临床发现，停用7天脱毒。停药期间戒毒症状严重，可用成瘾轻的美沙酮、二氢埃托啡等，替代阿片类治疗6-7天，基本脱毒[急性中毒]昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、BP↓甚至休克。抢救：人工呼吸、给氧等；吗啡拮抗药——纳洛酮[禁忌症]分娩止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤、授乳妇女。可待因（甲基吗啡）阿片中含量仅5%。【作用与应用】1.镇痛为吗啡的1/10，用于中等疼痛止痛2.镇咳为吗啡1/4，用于无痰干咳。成瘾性小哌替啶（度冷丁）激动阿片受体，作用相似吗啡，为合成品用法：皮下或肌注，10min作用，持续2-4h代谢：主要在肝脏，代谢物哌替啶酸、去甲哌替啶（致惊厥）【作用】相似吗啡：镇静、镇痛、抑制呼吸、催吐、心血管作用不同吗啡：无镇咳、无便秘（止泻）、不抑制产程、瞳孔变化不大。【临床应用】51.镇痛：为吗啡代用品，有成瘾性，分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）2.麻醉前给药：减少麻醉药用量冬眠合剂：哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪。3、心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡。【不良反应】与吗啡相似。安那度：短效，皮下注射维持2h，用于短时外科、五官科小手术，成瘾性小。芬太尼：镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小，用于各种剧痛。美沙酮：可口服（利用度低），镇痛强度、时间相似吗啡，戒断症状轻①镇痛②戒毒二氢埃托啡：短效（2h），镇痛强，长期用有成瘾性，用于镇痛、戒毒（戒断症状轻）罗通定（颅通定）非麻醉镇痛药，为中药‘延胡’的有效成分镇痛：强于解热镇痛药，弱于镇痛药，持续2-5h应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好，如头、肝胆、胃肠、月经痛兼有镇静、催眠作用。第三节部分阿片受体激动药喷他佐辛（镇痛新）镇痛=1/3吗啡（30mg≈10mg吗啡），抑制呼吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品，用于中、重度慢性剧痛。第四节其他镇痛药6曲马朵（多）：相似镇痛辛，久用成瘾。罗通定（颅通定）非麻醉镇痛药，为中药‘延胡’的有效成分镇痛：强于解热镇痛药，弱于镇痛药，持续2-5h应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好，如头、肝胆、胃肠、月经痛兼有镇静、催眠作用。第五节阿片受体拮抗药纳洛酮阿片受体拮抗（阻断）药，本身无药理活性，能迅速翻转吗啡作用，诱发戒断症状（诊断吗啡中毒）应用：用于吗啡急性中毒解救，解除呼吸抑制，复苏昏迷。癌痛的镇痛治疗目前多采用三级止痛阶梯治疗。轻度疼痛：主要用解热镇痛药，如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等。中度疼痛：选用阿片类，如可待因、强痛定、曲马朵等。重度中毒：用强阿片类，如吗啡、哌替啶、二氢埃托啡等。时间安排：2学时重点内容：吗啡、哌替啶、罗通定、纳洛酮的作用特点、用途、不良反应；滥用镇痛药及吸毒的社会危害性。难点内容：用阿片受体理论阐述吗啡的药理作用。作业思考题：⑴吗啡与哌替啶药理作用、用途的异同点。⑵分别指出吗啡、阿司匹林、阿托品用于止痛的适应症及药理学基础。⑶吗啡、毛果芸香碱、毒扁豆碱都能缩小瞳孔，作用机制有何不同。