遵义医学院药理学讲义第35章 肾上腺皮质激素类药物

1第35章肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质分泌的激素：束状带分泌：糖皮质激素，可的松、氢化可的松。影响糖、蛋白质、脂肪代谢球状带分泌：盐皮质激素，醛固酮、去氧皮质酮，影响水、盐代谢。网状带分泌：少量性激素，活性低，临床意义不大。第一节糖皮质激素分泌的调节：（-）下丘脑（分泌）：肾上腺皮质激素释放激素（CRH）（-）垂体（分泌）：促皮质激素（ACTH）肾上腺皮质（分泌）：糖皮质激素[化学与构效关系]临床用多为半合成品，为甾体化合物221CH2OHR20C=OO图1.肾上腺皮质激素的基本结构①糖皮质激素和盐皮质激素（C17上无羟基，C11上无氧）比较，糖皮质激素在C17上羟基，C11上有酮基或羟基。②C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键为保持生理功能所必需；③引入双键：在C1-2间增加双键，则抗炎作用增强（4-5倍），水盐代谢作用减弱。如可的松→泼尼松（强的松）氢化可的松→泼尼松龙（可的松龙）；OHDBC435oA122120COCH2OH11O可的松DBC435oA122120COCH2OH67810去氧皮质酮1918171193④引入氟：在C9α位加氟，则能增强抗炎和水盐代谢作用，如氢化可的松→氟氢可的松（外用）；⑤引入甲基：而在泼尼松龙C6α位引入甲基→甲泼尼龙则抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱；在氢化可的松的C6α位引入甲基，则抗炎和水盐代谢作用均增强，⑥引入羟基：在C16引入羟基，则抗炎作用更强，几无水盐代谢作用，如氟氢可的松→去炎松（曲安西龙、曲安奈德）；C16改为CH3：去炎松→倍他米松（抗炎最强，无水盐影响）OOHOCCH2OHF916OH氟氢可的松OHDBC435oA122120COCH2OHHO泼尼松龙OHDBC435oA122120COCH2OHO泼尼松4⑦引入丙酮缩：在C16α和C17α两个羟基之间引入丙酮缩，则可使抗炎作用增强，且亲脂性增强，更适于局部应用，如氟轻松。【生理效应】1.糖代谢：升高（肝、肌）糖原、血糖。⑴促糖原异生：激活糖原异生酶，促其他物质转化为糖原。⑵抑制糖分解、利用：抑制分解酶，影响氧化和利用。2.蛋白质代谢促进分解：增强蛋白分解酶活性，肌肉消瘦、皮肤变薄，伤口愈合延迟，淋巴结萎缩，骨质疏松；还抑制合成，造成负氮平衡。OOHOCCH2OHF916F6OCH3CH3OC氟轻松OOHOOHOHCCH2OHF916曲安西龙53.脂肪代谢⑴抑制合成，促进分解：大量FFA进入肝脏，氧化不完全，酮体↑。②长期过量：脂肪重新分布，向心性肥胖。4.水、电解质⑴较弱的盐皮质激素的作用，潴钠排钾。⑵促进肾脏Ca++排泄，抑制小肠Ca++吸收；长期造成骨质脱钙。药物分类：短效：氢化可的松、可的松维持8-12h中效：泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）维持12-36h长效：地塞米松、倍他米松维持36-54h外用：氟氢可的松、氟轻松【体内过程】1.吸收：注射、口服均可。77%+皮质激素转运蛋白（CBG）结合2．氢化可的松15%+白蛋白结合（入血）剩余的游离型发挥作用肝病肾病时CBG合成↓游离激素↑3.可的松、泼尼松肝氢化可的松、泼尼松龙作用，故肝功能障碍不宜用可的松、泼尼松。6【药理作用】1.抗炎作用：抑制各种原因炎症（感染、免疫、物理、化学），有强大的抗炎作用。（1）早期：减轻渗出，抑制WBC浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛。降低防御机能，可诱发加重感染(2）后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。不利：阻碍伤口愈合。【机制】机体的许多组织细胞都是激素的靶细胞激素+胞浆受体→复合物（入细胞核）→影响炎症介质基因转录→抗炎作用。①抑制炎症细胞因子：IL-1、3、4、5、6、8，TNTα（肿瘤坏死因子α）、GM-CSF（巨嗜细胞集落刺激因子）等，抑制细胞因子介导的炎症反应。②抑制致炎物质形成：白三烯（LT），PG、血小板活化因子（PAF）等③抑制NO合酶：许多细胞因子诱导NO合酶NO↑，参与炎症反应；激素使NO↓，产生抗炎作用。④.诱导炎症细胞凋亡。⑤抑制纤维母细胞的形成：肉芽组织形成受阻。2.免疫抑制与抗过敏作用：多环节抑制▲免疫抑制抗原激活细胞免疫T细胞→淋巴母细胞→致敏淋巴细胞→细胞免疫抗原激活体液免疫B细胞→浆母细胞→浆细胞→产生免疫球蛋白→体液免疫（1）抑制巨嗜细胞吞噬，处理抗原.7（2）小剂量抑制细胞免疫（3）大剂量干扰体液免疫：抗体↓，临床未见对人有影响。（4）引起血中淋巴细胞减少；（5）抑制巨噬细胞和淋巴细胞分泌某些细胞因子，如IL-1、IL-2、TNF-a和γ-IFN等，而抑制了免疫细胞间的信息传递作用；（6）消除免疫反应所致的炎症反应。▲抗过敏Ag-Ab反应--→肥大细胞脱颗粒--→5-羟色胺、↑糖皮质激素（－）↓过敏性慢反应物质、缓激肽等释放---→过敏及相应病理变化3.抗休克：各种休克，对中毒性休克显著。（1）扩张痉挛血管并加强心脏收缩力（2）降低血管对缩血管物质的敏感性,改善微循环（3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）产生，释放（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力,即抗毒作用（5）与抗炎、免疫抑制、抗毒作用有关；4.血液和造血系统。刺激骨髓造血：RBC（功能↓）和Hb↑，大剂量血小板和纤维蛋白原↑，促凝血。8调节淋巴细胞：对皮质功能↓，使淋巴细胞↑对皮质功能↑，使淋巴细胞↓5．中枢神经系统：兴奋性↑，欣快、激动、失眠。可诱发癫痫、精神失常6．消化系统：胃酸↑胃蛋白酶↑食欲↑，促进消化。长期诱发或加重溃疡。【临床用途】1．皮质功能不全替代疗法：①皮质功能减退症（如阿狄森病、垂体前叶功能↓，皮质次全切术）治疗：糖皮质激素，严重+盐皮质激素②肾上腺危象：大剂量激素+盐水2．严重感染或炎症。（1）急重感染：主要中毒性感染如中毒性菌痢，暴发性流行性脑膜炎，中毒性肺炎。重症伤寒、急性粟粒性肺结核、败血症、猩红热等。前提：合用有效抗菌药。病毒感染：原则不用①抑制免疫②无特效药对严重感染，如严重传染性肝炎、乙脑、麻疹、流行性腮腺炎等，合理使用，提高耐受力，度过危险期。（2）防止炎症后遗症：结脑、脑炎、风湿性心瓣膜炎、胸膜炎、角膜炎、睾丸炎等。早期用：抗炎抑制渗出，缓解症状后期用：防止粘连、疤痕后遗症93.自身免疫病、过敏性疾病（1）自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风湿性或类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等综合等。通过抗炎、抗免疫，缓解症状。但易复发，需综合治疗。（2）过敏疾病：荨麻疹、枯草热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、血清病、支气管哮喘、过敏性休克等。（3）异体器官移植——抑制排斥反应4.抗休克治疗：各种休克，配合对因治疗感染中毒性休克——短时大剂量突击给药，合用有效抗生素。过敏性休克：首选AD,重要辅助药5.血液病：急性淋巴细胞性白血病、再障贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症和过敏性紫癜等。6.局部应用：①皮肤病：接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等。天庖疮、剥脱性皮炎等严重病例需全身用药②眼科：角膜炎、虹膜炎；视神经炎、视网膜炎（全身给药）③关节、韧带损伤：局部封闭+普鲁卡因【不良反应】1.长期使用：（1）类皮质功能亢进综合征：表现：满月脸、向心性肥胖、皮肤变薄、浮肿、低钾、高血压、糖尿等。停药后可自行消退。10处理①一般不做特殊处理，停药自行消退。②严重者，对症治疗（降压、降血糖）③饮食：低盐、低糖、高蛋白，补钾（2）诱发、加重感染：合用有效抗生素。（3）诱发或加重胃溃疡：严重造成消化道出血、穿孔，溃疡禁用。（4）心血管：长期用，高血压动脉粥样硬化。（5）骨质疏松：增加Ca2+,P5+排泄，严重可致自发性骨折。（6）精神症状：欣快、失眠、小儿惊厥、诱发癫痫、精神失常。2.停药反应：长期用药，减量过快或突然停药发生。（1）皮质功能不全：表现为恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等症状，严重者发生肾上腺危象。（2）反跳现象与停药症状：长期用药因减量太快或突然停药所致原病复发或加重的现象，称为“反跳现象”，是病人对激素产生依赖性或病情未完全控制所致。若出现原有疾病所没有的一些症状，如肌痛、肌强直、关节痛、周身乏力、情绪消沉等，称为停药症状。常需加大剂量或再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。避免：逐渐减量→停药【禁忌症】严重精神病、和癫痫史、活动性溃疡、骨折、创伤修复期、高血压、糖尿病、孕妇抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染。11【用法及疗程】（了解）1.大剂量突击疗法：用于严重、中毒性休克、哮喘持续状态用法：静滴氢化可的松300mg/次，1g/d以上，疗程3天。2.一般剂量长期疗法：反复发作，顽固病症,如肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、淋巴细胞性白血病等。治疗量：泼尼松30-60mg/d减量：减量5-7mg/w维持量：5-10mg/d，用药数月，视情况停药3.小剂量替代疗法：各种原因皮质功能不全垂体前叶功能减退、阿狄森病、皮质次全切除术后等。一般维持量，氢化可的松10～20mg/d。4.隔日疗法:需长期用药，1或2天药量，清晨1次顿服。依据：激素分泌有昼夜节律性上午8～10时为分泌高潮；午夜12时为低潮；早晨一次给予，此时正值激素分泌高峰，皮质功能的抑制小，不影响疗效。第二节盐皮质激素（了解）醛固酮、去氧皮质酮，影响水、盐代谢。12第三节促皮质激素（了解）一、促皮质素（ACTH）功能：促进皮质分泌氢化可的松，对盐激素影响小应用：长期用激素，停激素前后给予，以促皮质功能恢复注意事项1．无直接激素作用，需有皮质功能有促分泌作用2．药后2h作用，分泌量有限（氢可300mg），难以应急。3．为多肽，注射给药，少数人过敏，已少用。二、皮质激素抑制药米托坦（双氯苯二氯乙烷）作用：破坏、萎缩皮质束状带→糖皮质激素分泌↓保留球状带→不影响皮质功能。应用：⑴不适合手术的皮质癌⑵手术后复发⑶手术后的辅助治疗美替拉酮（甲吡酮）作用：影响氢化可的松合成应用：皮质癌、氢化可的松过多症（多见于肿瘤）时间安排：3学时重点内容：⑴短效：氢化可的松；中效：泼尼松（强的松）；长效：地塞米松生理及药理作用，临床应用及主要不良反应。⑵糖皮质激素的抗炎作用机制。难点内容：糖皮质激素的抗炎作用机制（早期和后期炎症）。作业思考题：⑴糖皮质激素的药理作用，临床应用。⑵结合糖皮质激素的药理作用阐述其主要不良反应。⑶糖皮质激素对炎症早期抗炎作用机制有那些。