遵义医学院药理学讲义第40章 大环内酯类、林可霉素类、多肽类抗生素

1第40章大环内酯类、林可霉素及多肽类抗生素第一节大环内酯类抗生素最具代表性的是克拉霉素和阿奇霉素。大环内酯类抗生素按化学结构分为：1．14元大环内酯类：包括红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、低红霉素等。2．15元大环内酯类：包括阿奇霉素。3．16元大环内酯类：包括麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素乙酰麦迪霉素、罗他霉素等。一、抗菌作用及机制二、耐药机制细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：1．产生灭活酶2．靶位结构改变3．摄入减少和外排增多三、药代动力学1．吸收红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少。2．分布大环内酯类能广泛分布于除脑脊液以外的各种体液和组织。3．代谢红霉素主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。24．排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式累积和分布在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。红霉素从链丝菌培养液中提得。口服可吸收，但不耐酸，生物利用度低可制成肠溶片，可静滴（乳糖酸红霉素）。【抗菌作用】抗菌谱与青霉素相似，略广。1.抗G+菌强，主要用于G+菌感染。2.抗G-菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、流感、百日咳、布氏杆菌及军团菌高度敏感。3.对支原体、衣原体、螺旋体有效。【机制】与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。【应用】抗G+菌的疗效不如青霉素，主要用于⑴耐青霉素的金葡菌感染；⑵对青霉素过敏者；⑶首选治疗：白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎、弯曲杆菌败血症、军团菌病。【耐药性】容易产生耐药性，用药﹤1周，停药数月恢复敏感性。【不良反应】（1）胃肠反应：宜饭后服。（2）肝功能损害：如转氨酶升高、肝肿大、黄疸等。（3）静滴浓度高或过快，可见血栓性静脉炎。3乙酰螺旋霉素:耐酸、口服吸收好，抗菌作用：相似红霉素，但弱，对耐红霉素菌仍有效。应用：主要用于G+菌的呼吸道和软组织感染麦迪霉素：抗菌作用相似红霉素，二药间部分交叉耐药，主要用于G+菌的呼吸道和软组织感染。阿齐霉素⑴抗菌相似红霉素，抗G+菌（金葡菌、肺炎球菌、链球菌）相仿、或略低于红霉素。⑵抗肺炎支原体最强（同类药）。⑶主要治疗呼吸道和软组织感染。克拉霉素特点：⑴口服吸收较红霉素好，血药浓度高；⑵抗G+菌、军团菌、肺炎支原体最强；⑶抗沙眼衣原体、流感杆菌、厌氧菌强于红霉素；⑷主要用于呼吸、生殖泌尿道、软组织感染。第二节林可霉素类林可霉素（洁霉素）：链霉菌变种液中提得。克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）：是林可霉素的半合成品，抗菌4强，毒性低，常用。[特点]：二药抗菌谱、机制相同：1.抗G+菌强（肺炎球菌、链球菌、金葡菌），对G-菌效差。2.对多数厌氧有效。【应用】⑴主要用于金葡菌引起的急、慢性骨及关节感染（能渗透到骨组织及骨髓中）；⑵厌氧菌感染（腹腔、生殖道感染）；⑶G+菌感染不良反应：常见：胃肠道反应。严重：伪膜性肠炎，“难辨梭状牙胞杆菌”引起，万古霉素、甲硝唑治疗。第三节多肽类抗生素一、万古霉素类万古霉素属糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。万古霉素是从链霉菌培养液中分离获得，化学性质稳定。近年却因能够杀灭MRSA和耐氧甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）而得到广泛应用。［抗菌作用及机制］本类药对革兰阳性菌产生强大杀菌作用，尤其是MRSA和MRSE。抗菌作用机制是与细胞壁前体肽聚糖结合、阻断细胞5壁合成，造成细胞壁缺陷而杀灭细菌，尤其对正在分裂增殖的细菌呈快速杀菌作用。［耐药性］可诱导耐药菌株产生一种能修饰西摆布前体肽聚糖的酶，使其不能与前体肽聚糖结合而产生耐药性。［体内过程］口服难吸收，绝大部分经粪便排泄，肌内注射可致局部剧痛和组织坏死，只能静脉给药。可分布到各组织和体液，可透过胎盘，但难透过血脑屏障和血眼屏障，炎症时透入增多，可达有效水平。［临床应用］仅用于严重革兰阳性菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染，如败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。可用于对β-内酰胺类过敏的患者。口服给药用于治疗伪膜性结肠炎和消化道感染。［不良反应］1．耳毒性2．肾毒性3．过敏反应4．其他二、多粘菌素类多粘菌素B粘菌素（多粘菌素E，抗敌素）从多粘菌培养液中提取的多肽抗生素，二药抗菌作用相似，毒性大，局部给药。【抗菌作用】6⑴抗G-杆菌强大，尤其绿脓杆菌；但对变形杆菌无效。⑵对阴性球菌、G*菌、真菌无效。【应用】⑴曾用于严重的绿脓杆菌、G-杆菌耐其他药物的严重感染，多以被其他药物取代。⑵主要用于局部感染。【机制】多粘菌素类具有游离氨基（带正电）与细菌细胞膜磷脂磷酸根（带负电）结合，破坏细胞膜，杀菌。毒性大：肾毒性、神经毒性、神经肌肉阻滞等。三、杆菌肽类杆菌肽：从枯草杆菌中提取的多肽抗生素。抗菌谱：相似青霉素，抗G+菌（耐药金葡菌、链球菌等）强大。机制：抑制细菌胞壁粘肽合成（抑制脱磷酸化过程）。耐药性：不易产生耐药性，与其他药无交叉耐药。应用：口服不吸收，毒性大，仅局部用于G+菌感染（疖、痈、溃疡等）。