遵义医学院药理学讲义第48章 影响免疫功能的药物

1第48章影响免疫功能的药物免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、组织和器官，如胸腺、淋巴结、脾、扁桃体以及分布在全身体液和组织中的淋巴细胞和浆细胞。任何缺陷都将导致免疫功能障碍，丧失抗感染能力或形成免疫性疾病。免疫反应包括非特异性免疫和特异性免疫。非特异性免疫的特点：特异性免疫的特点：机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称免疫应答反应。可分为三期.1．感应期:巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段，使T、B细胞得以识别。2．增殖分化期:免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质（多种免疫球蛋白抗体）的阶段。3．效应期:致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，产生细胞免疫或体液免疫最终消除抗原，保护机体。2调节免疫和炎症方面，淋巴因子或单核因子等细胞调节蛋白也起到重要的作用，如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、克隆刺激因子、巨噬细胞激活和抑制因子等，其中已有多种作用免疫调节剂应用。药物有两类：免疫抑制药能抑制免疫活性过强者的免疫反应；免疫增强药能增强免疫功能低下者的免疫功能。第一节免疫抑制药共同特点：1．多数药物缺乏特异性和选择性；2．对初次免疫反应的抑制作用较强；3．药物作用与给药时间、抗原时间间隔和先后顺序密切相关；4．多数免疫抑制药有非特异性抗炎作用。环孢素、他克莫司、肾上腺皮质激素类、抗代谢药和烷化剂等。环孢素环孢素（ciclosporin,cyclosporinA）是霉菌Tolypocladiuminflatum生成的十一肽化合物。选择地作用于T淋巴细胞。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（interleukin2,IL-2）,环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。另一个重要作用3是抑制淋巴细胞生成干扰素。仅抑制T细胞细胞免疫而不显著影响机体的一般防御能力。环孢素在临床上主要用于防止异体器官或骨髓移植时排异等不利的免疫反应，常和糖皮质激素合用。在治疗自体免疫性疾病方面的临床应用尚在探索中。其毒性反应主要在肝与肾，在应用过程中宜监测肝、肾功能。他克莫司又名FK506，从链霉素属分离提取的33元环大环内酯类抗生素。作用与环孢素相似。主要用于肝脏、肾脏、心脏及骨髓移植，不良反应与环孢素相似。肾上腺皮质激素类常用有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松。对免疫反应的许多环节均有抑制作用。主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制IL-1的合成与分泌；抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，抑制细胞免疫反应和体液免疫反应；抑制细胞因子如IL-2、IL-6、INF-γ和TNF-α等的基因表达，减轻效应期的免疫性炎症反应。用于器官移置的抗排斥反应和自身免疫病。4抗代谢药类常用6-巯嘌呤与硫唑嘌呤及甲氨蝶呤。药物对T细胞的抑制较明显，可抑制两类母细胞，故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。用于肾移植的排异反应和自体免疫性疾病如类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮等。烷化剂常用环磷酰胺(常用)、白消安。可减少驯化中等循环中的淋巴细胞数目；选择性地抑制B淋巴细胞；降低NK细胞活性，抑制初次和再次体液与细胞免疫反应。用于防止排斥反应与移置物抗宿主反应和糖皮质激素不能长期缓解的自身免疫病。不良反应：骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎及脱发。抗淋巴细胞球蛋白破坏T、B淋巴细胞，抑制各种抗原引起的初次免疫应答。用于防治器官移置的排斥反应；试用于白血病、多发性硬化症、重症肌无力、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮。不良反应：寒战、发热、血小板减少、关节疾病及血栓性静脉炎；血清病及过敏性休克。5霉酚酸酯体内水解为MPA。抑制T、B细胞的增殖与抗体生成；快速抑制单核巨噬细胞的的增殖，减轻炎症反应；减少细胞粘附因子，抑制血管平滑肌的增生。主要用于器官移置。不良反应：腹泻。来氟米特抗增生活性的异恶唑类免疫抑制药。口服后在肝肠内迅速转化为活性代谢产物A771726，通过A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，阻断嘧啶的从头合成途径，影响DNA、RNA的合成，使活化的淋巴细胞处于G1/S交界处或S期休眠；阻断活化的B细胞增殖，减少抗体生成；有明显的抗炎作用。用于治疗类风湿性关节炎、抗移置排斥反应及自身免疫性疾病。不良反应：腹泻，可逆性转氨酶升高，皮疹。第二节免疫增强药是一类能增强机体特异性免疫功能的药物，主要用于免疫缺陷疾病、慢性感染和作为肿瘤的辅助治疗。人参、黄芪、五味子、枸杞子、党参、冬虫夏草、灵芝和银耳多糖等具有提高免疫功能的作用。6一、免疫佐剂卡介苗具有免疫佐剂作用，能增强巨噬细胞的吞噬功能，促进IL-1的产生，促进T细胞增殖，增强抗体反应及抗体依赖淋巴细胞介导的细胞毒性，增强天然杀伤细胞的活性。用于结核预防、肿瘤的辅助治疗，如白血病、黑色素瘤和肺癌。也用于膀胱术后冲洗，预防复发。不良反应：接种部位红肿、溃疡形成、过敏反应。瘤内注射偶见过敏性休克，甚至死亡。二、干扰素干扰素可分为INF-α、INF-β、INF-γ，是免疫系统产生的细胞因子，现采用DNA重组技术生产人INF-α-2a,INF-α-2b,重组人INF-γ.具有抗病毒、抑肿瘤和免疫调节作用。INF-α、INF-β的抗病毒作用强于INF-γ。INF-γ具有免疫调节作用，能活化巨噬细胞，表达组织相容性抗原，介导局部炎症反应。免疫调节作用在小剂量时对细胞免疫和体液免疫都有增强作用，大剂量则产生抑制作用。7抗肿瘤作用可直接抑制肿瘤细胞的生长，又可通过免疫调节发挥作用。对肾细胞癌、多毛细胞白血病，某些类型的淋巴瘤、黑色素瘤、乳癌等有效。不良反应：发热、流感样症状、神经系统症状、皮疹、肝功损害等。三、白细胞介素2白细胞介素2可诱导TH、TC细胞增殖；活化B细胞产生抗体，活化巨噬细胞；增强NK细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞活性，诱导干扰素的产生。用于治疗恶性黑色素瘤、肾细胞瘤、霍奇金淋巴瘤等，可控制肿瘤发展，减少肿瘤体积及延长生存时间。不良反应：发热、寒战、厌食、肌痛及关节痛、神经系统症状。四、依他西脱结合TNF-α和TNF-β，阻断二者与细胞表面的TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应和炎症过程。主要用于治疗类风湿性关节炎。不良反应主要是局部注射的刺激反应。五、转移因子8使机体获得特异性和非特异性的细胞免疫功能，可起佐剂作用。临床用于免疫缺陷病的治疗，试用于难以控制的病毒性和霉菌感染及肿瘤辅助治疗。六、胸腺素诱导T细胞分化成熟，还可调节成熟T细胞的多种功能，从而调节胸腺依耐性免疫应答反应。用于治疗胸腺依耐性免疫缺陷疾病（包括艾滋病），肿瘤及某些自身免疫性疾病和病毒感染。少数出现过敏反应。七、左旋咪唑促进免疫功能低下者的抗体生成；使低下的细胞免疫功能恢复正常，促进植物血凝素的释放诱导的淋巴细胞增殖反应等；增强巨噬细胞的趋势和吞噬功能。临床用于免疫功能低下者恢复免疫功能，可增强机体抗病能力；与抗癌药合用治疗肿瘤；改善多种自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫功能异常症状。不良反应主要有恶心、呕吐、腹疼等。八、异丙肌苷诱导T细胞分化成熟，并增强其功能；增强单核巨噬细胞和NK细胞的活性，促进IL-1、IL-2和干扰素的产生，恢复低下的免疫功能；增加T细胞依赖性抗原的抗体产生；抗病毒作用。用于急性病9毒性脑炎和带状疱疹等病毒性感染及某些自身免疫性疾病，还可用于肿瘤的辅助治疗、改善艾滋病患者的免疫功能。时间安排：0.5学时