13-多组分生化药品质量风险控制要点-陈钢

中国食品药品检定研究院NationalInstitutesforFoodandDrugControl多组分生化药品质量风险控制要点2015年中国药品质量安全年会陈钢上海市食品药品检验所杨化新中检院化学药品检定所NationalInstitutesforFoodandDrugControl一、生化药品概述二、生化药生产工艺与质量控制特点三、生化药品质量安全风险点的考虑四、多组分生化药品质量再评价内容提纲NationalInstitutesforFoodandDrugControl《中华人民共和国药品管理法》（1984年9月20日五届人大常委会7次会议通过，2015年4月24日第十二届全国人民代表大会常务委员会第十四次会议修订，公布之日起施行。）第十章第一百零二条药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药。化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋性剂和附加剂。第二章第十二条药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准的，不得出厂。一、生化药品概述NationalInstitutesforFoodandDrugControl生化药品的定义与分类一般系指从动、植物及微生物中提取、分离、纯化，或用生物化学半合成或用现代技术制得的具有生物化学活性的一类用于临床治疗的药物。广义的生物技术药品◆氨基酸及其衍生物（复方氨基酸注射液）◆肽及其激素（降钙素、胰岛素等）◆蛋白及其激素、酶（绒促性素、尿激酶、促皮质激素等）◆核酸与核苷酸及其衍生物（利巴韦林、阿昔洛韦等）◆多糖类（低分子肝素、硫酸软骨素等）◆脂类（大豆油、卵磷脂等）◆多组分生化药物：利用动物的脏器或其他组织、器官，经过纯化提取，其有效成分有些清楚、有些尚未完全搞清楚。NationalInstitutesforFoodandDrugControl1．肽类混合物：科博肽注射液及粉针、注射用纯化胸腺活性多肽、胸腺肽溶液及其注射液、注射用胸腺肽、胸腺肽氯化钠注射液、甲状腺素粉及其片剂（含T3和T4），垂体后叶粉及其注射液（含升压素和缩宫素）、尿多酸肽注射液；2．蛋白质类混合物：人尿、蛇毒、蜂毒提取物、口服水解蛋白、口服水解蛋白粉（低苯丙氨酸）、水解蛋白口服溶液、蜂毒注射液、琥珀酰明胶注射液、硫酸鱼精蛋白注射液（鱼新鲜成熟精子，抗肝素药）等；多组分生化药（1）NationalInstitutesforFoodandDrugControl3．多糖类混合物：甘露聚糖、香菇多糖注射液；4．脂类混合物：鱼肝油；5．核酸与多核苷酸类混合物：聚脱氧核苷酸注射液、核糖核酸I及其粉针、核糖核酸II及其粉针、核糖核酸III及其粉针、注射用抗肿瘤免疫核糖核酸、注射用抗乙肝免疫核糖核酸、转移因子免疫核糖核酸等。多组分生化药（2）NationalInstitutesforFoodandDrugControl6．氨基酸与肽类混合物：脑蛋白水解物(注射液，注射用粉针)、芦丁脑蛋白水解物注射液、猪心提取物原液及其注射液、小牛血去蛋白提取物注射液及滴眼液、猪血去蛋白提取物原液及其注射液、氨肽素、氨碘肽滴眼液、眼氨肽注射液和滴眼液、肝水解肽注射液、肝浸膏及其片和复方胶囊、骨肽注射液、鹿瓜多肽注射液、促肝细胞生长素及其注射用粉针、小牛血去蛋白提取物注射液及其肠溶片（爱维治）、复方骨肽注射液等；7．氨基酸、核苷酸与肽类混合物：小牛脾提取物溶液及其注射液、牛胎肝提取物及其复方片剂、脑苷肌肽注射液、肌氨肽苷注射液、转移因子口服液、注射用心肌肽素等；多组分生化药（3）NationalInstitutesforFoodandDrugControl—动、植物组织、微生物提取单组分多组分—微生物发酵与提纯单组分多组分—化学合成与提纯单组分—基因工程菌或细胞培养与提纯单组分(重组DNA技术)原料来源：动、植物组织和微生物、哺乳动物细胞质控要求：若要保证终产品质量安全有效，必须对原材料、培养过程和纯化工艺过程的中间体、最终产品进行全面的质量分析与控制。二、生化药生产工艺与质量控制特点NationalInstitutesforFoodandDrugControl2015/12/11生物技术药品质量标准的特点来源和工艺的多样性杂质谱的复杂性生物学活性和功能的特殊性关键质量属性的异质性让多种学科的知识、技术得以在生物技术药品标准中得到应用和体现NationalInstitutesforFoodandDrugControl通过凡例、各论和附录通则来实施对生产全过程进行质量控制【制法要求】项下规定病毒灭活工艺要求：如巴氏消毒、低pH乙醇孵育、纳米病毒滤膜等；【检查】项下规定病毒检测：如乙肝表面抗原测定；检定用标准物质的来源：尽可能同质；质量标准：原材料、辅料、原料药或原液、半成品、成品；生化药品的质量控制特点NationalInstitutesforFoodandDrugControl三、生化药品质量安全风险点的考虑药品风险因素1、药品自身因素：除治疗作用外，自身的毒副作用；2、用药安全风险因素：医疗使用不当；3、药品质量风险因素：非医疗行为引发的一些药品隐患。药品质量风险-----生产工艺、原材料、辅料、原料、制剂-----识别、评估、科学控制、降低危害程度-----确保经营的药品质量（冷链）NationalInstitutesforFoodandDrugControl动物组织提取的多组分注射剂可能存在的问题◆各生产企业对产品的主要原材料（动物及其脏器）没有一个统一科学的质量要求，包括动物的饲养时间、动物是否健康、宰杀的地点、宰杀后多长时间内收集有效、如何收集，贮存方法和时间等。◆原料及中间产品的生产工艺基本没有质量要求。◆各个企业的病毒灭活工艺要求不明确。◆各个企业生产工艺不同，不是从QBD来指导工艺，没有找到关键质量属性，如脏器水解工艺的产品中水解酶的种类、水解条件、超滤效率等。◆质量控制基本靠成品的质量标准；在充分了解各企业的生产工艺的前提下，制定能鉴别真伪、评价优劣，监控质量稳定性、均一性的质量标准体系，保证药品安全、有效、质量可控。NationalInstitutesforFoodandDrugControl生产过程有其固有的易变性—生物材料—生物学过程：发酵、细胞提取、分离、纯化目的产物—化学成分多肽和蛋白质等生物大分子—生物活性容易受酸、碱、高温甚至是常温的影响—化学结构与杂质谱多种多样、比较复杂—制剂特点比活性高、含量较低，有些须加蛋白做稳定剂这些风险和质量特点要求生化药品的质量控制不能仅靠质量标准。生化药品固有的质量风险NationalInstitutesforFoodandDrugControl四、多组分生化药品质量再评价六、严格审查药品的安全性和有效性发现有下列情形的，国家食品药品监督管理总局及时公布相关品种名单：（1）活性成分不明确、结构不清楚或疗效可能不确切的；（2）安全性可能存在风险的。自名单公布之日起，对列入上述名单的品种作以下处理：（一）国家食品药品监督管理总局药品评价中心将其纳入安全风险重点监测范围。凡有证据证明该药品疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的，立即撤销药品批准文号。（二）相关生产企业应及时开展相关产品再评价，并于3年内向国家食品药品监督管理总局提交再评价结果。逾期未提交再评价结果或未通过再评价的，撤销药品批准文号。（三）仿制上述品种的注册申请，不予受理；已经受理的，不予批准。国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号2015年11月11日)如何行动NationalInstitutesforFoodandDrugControl多组分生化药品质量再评价企业、研发者角度：监管者角度：产品质量就是产品的适用性，从临床疗效评价到产品物质基础研究，到产品质量提高（从QbD到关键质量属性）。从产品质量评价到产品质量标准提高。肝水解肽注射液活性的物质基础研究——SEC-SEC-RP收集馏分及活性分析SEC-F3-SEC-F3-RP-F1组分在水解后，刺激指数显著下降。多肽是主要活性物质氨基酸名称游离氨基酸含量(mmol/L)水解氨基酸含(mmol/L)多肽中氨基酸含量(mmol/L)Asp0.491.470.98Glu0.962.551.59Ser1.972.150.18Gly3.314.020.71Thr2.203.311.11Ala5.455.750.30Arg0.320.630.31Pro1.273.211.94富含Pro的多肽具有较高的活性SEC-SEC-RP馏分收集企业、研发者角度注射用核糖核酸Ⅱ活性的物质基础研究注射用核糖核酸Ⅱ简介商品名：BP素（10mg/支，50mg/支）；延比尔（100mg/支)。适应症：胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等癌症及其乙型肝炎的辅助治疗。注射用核糖核酸Ⅱ体外抗肿瘤活性研究本科室首次报道注射用核糖核酸Ⅱ体外对多种肿瘤细胞具有生长抑制作用。王灿,林上炎等.注射用核糖核酸Ⅱ的抗肿瘤活性测定.中国医药工业杂志,2015,46:375-377.图1对K562细胞增殖抑制作用的典型图谱具有剂量浓度（0.04～10mg/ml)依赖关系，呈典型的反S型曲线，线性关系良好（R2=0.992)从牛胰腺中提取的核糖核酸,具有抗肿瘤和提高免疫功能细胞系抑制率人红白血病细胞（K562）83.6%小鼠成纤维细胞（L929）85.7%大鼠骨肉瘤细胞（UMR-106）81.3%淋巴结肺癌转移细胞（H292）75.2%肝癌细胞（SMMC-7721）55.3%人肺癌细胞（H125）46.9%正常人肝细胞（L02）-33.8%表核糖核酸Ⅱ（0.6mg/ml)对多种肿瘤细胞的生长抑制作用核糖核酸Ⅱ中新miRNA的发现样品总miRNA分离纯化总miRNA接头安装5’3’带接头的RNA逆转录酶逆转录酶识别接头并完成逆转录5’3’第一链cDNAPCR扩增双链DNA一般测序新miRNA的序列（经典方法，通量较低，成本小，适合分析少量RNA样品）高通量测序（基因芯片等）图形数据处理新miRNA的序列（通量大，速度快，数据量大，成本较高，适合大样品量分析）miRNA抗肿瘤机制miRNA与肿瘤细胞表面相应的细胞膜受体结合，激活下游信号通路。通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化等多种途径实现抗肿瘤的生物学功能。miRNA与受体结合激活信号通路细胞膜增殖凋亡分化……2015/12/11SHANGHAIINSTITUTEFORFOODANDDRUGCONTROL19关键质量属性（CriticalqualityattributeCQA）1、什么是产品的关键质量属性：“物理、化学、生物学或微生物学性质或特性，其应当在适当限度、范围、分布以内，以确保达到所需的产品质量。”[ICHQ8R1]根据患者影响而定，并非工艺能力或历史值。2、关键质量属性的评估工具：影响度表和不确定性表。生物技术药品的质量源于设计（QbD）源于找到产品的关键质量属性案例：高分子量分子异构物（HMWS）•影响分数很高（16），因为生物活性降低(46/103=45%)•根据体外研究数据，不确定性分数（3）为中等，•复合：严重性分数为48(=CQA)•PK影响分数很低（4），根据FcRn测定（73/80=91%）•根据体外研究数据表明，不确定性分数（3）为中等，•根据生物活性，通过SEC测得HMWS为CQASampleantiProliferationFcRnBindingSECControl10380MainPeak10487HMWS4673效价样品FcRn结合主峰SEC控制样品影响&等级生物活性PK/PD增加的免疫原性风险安全性极高(20)变化100%PK有40%变化可检出抗药抗体（ATA），致使安全性受到限制不可逆的不良事件（AE）高(16)40%-100%变化20%-40%变化