冻干过程风险控制设计与案例-钱应璞

1冻干工程风险控制设计与验证冻干工程风险控制设计与验证钱应璞[e-mail]@vip.sina.com20112011年年1111月月1616日日长春长春2钱应璞目录一、质量风险控制的概念二、控制质量风险的方法与措施三、称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施四、无菌药液灌装工艺风险控制措施五、冻干半上塞品转移工艺风险控制措施六、西林瓶轧盖工艺风险控制措施七、洗涤、灭菌工艺风险控制措施八、胶塞处理与转移工艺风险控制措施九、人员净化工艺程序十、内包装材料和半成品进出洁净/无菌区十一、洁净区功能房间压差应的设置十二、无菌药品生产厂房工艺平面设计实例十三、无菌工艺验证3钱应璞质量风险控制的概念以质量风险控制为目标，围绕解决生产工艺过程中的风险问题，开展设计。质量风险控制的基础-质量源于设计ProcessMaterialFacilityManufacturingDistributionPatientDesignOpportunitiestoimpactRiskusingqualityriskmanagement4钱应璞-4-质量风险控制的概念(续)无菌产品的主要风险和控制风险的总纲在附录一在第二章原则中的第三条：无菌药品的生产…，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。5钱应璞质量风险控制的概念(续)掌握风险/控制风险创新+持续改进最大限度地优化变更管理的过程质量源于设计药品开发Q8质量风险管理Q9药品质量体系Q10质量体系各组成的相关性6钱应璞质量风险控制的概念(续)产品无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌设备灭菌工艺验证二次污染包装密封性原料设备和生产过程生产环境生产时限无菌保证工艺与产品设计-质量源于设计(QbD)无菌保证管理体系质量控制系统供应商审计偏差管理变更控制CAPA质量评价培训内部质量审计蒲公英—制药技术的传播者钱应璞质量风险控制的概念(续)无菌药品质量风险的管理导致内毒素水平的升高和缺乏无菌保证的工艺过程失败，会对患者带来重大的风险；现有的无菌检验法对于工艺失败的检出能力很低；因存在暴露于环境而引起污染的固有风险,非最终灭菌工艺过程比最终灭菌工艺过程对产品无菌性造成不利影响的过程失败的概率更大，可预见性更差；降低无菌工艺的风险，从而提高无菌保证水平，改善内毒素控制，保障患者的安全是质量风险管理的最终目标。8钱应璞质量风险控制的概念(续)无菌保证的控制点人员的污染：进入无菌分装区域的人员数量;操作习惯应以减少对洁净区气流的影响；严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。物料的转移储存于密封容器中传递;单向流保持下传递。环境的洁净要求一定的换气次数和风速；动态的粒子数和微生物监测。9钱应璞质量风险控制的概念(续)无菌药品生产工艺的特殊要求操作人员：洁净工作服＋灭菌；原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原；工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤；生产设备：在线或离线清洗和灭菌；清洁工具：清洁灭菌或消毒；消毒剂：除菌过滤；控制质量风险的方法与措施质量风险得以控制的关键标志验证确认结果的正确性。10钱应璞验证确认的结果能够正确的条件无菌药品生产过程中使用的处方工艺安全可靠真实；工艺流程系统例如过滤、灭菌、清洗等关键工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性；工艺设备系统性能满足工艺和无菌保证要求；公用工程系统围绕无菌保证要求，减少质量风险设置；满足验证确认的前提条件均一性与可重现性；结果工艺可实现并能有效控制质量风险；控制质量风险的方法与措施11钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)验证的V形模式12钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)药品无菌形成的途经和判断方法最终灭菌产品最终灭菌产品湿热灭菌工艺灭菌物理参数的确认温度,压力化学和生物指示剂的使用非最终灭菌产品非最终灭菌产品无菌生产工艺无菌生产工艺培养基模拟灌装培养基模拟灌装无菌保证--直接衡量无菌保证--间接衡量蒲公英—制药技术的传播者钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)无菌生产的质量风险分析将工艺过程质量风险分为5个种类，即风险产生的频率、对产品质量的影响程度、质量风险产生后对患者的影响及被发现的难易程度等，并将风险后果按A、B、C、D、E五个级别划分，其风险的影响程度及危害性由下表确定，极高极高极高高高E极高极高高高中D极高极高高中低C极高高中低低B高中低低低A54321可能性后果A=基本不可能发生；B=较不可能发生；C=可能发生；D=很可能发生；E=肯定发生。14钱应璞14控制质量风险的方法与措施(续)无菌操作中的污染风险与常用控制措施当产品中出现内毒素后再去除是困难的。最好的是保持产品和零件中没有内毒素。即设备如非立即使用，需经干燥；加热的苛性钠溶液；高温(大于200度)+时间。主要产生在一段时间的暴露后的潮湿的设备或更换零件，或容器/密封容器来源于某种有机体细胞壁(经常为水生)内毒素内毒素(革兰氏阴性菌细胞壁残骸，通常与空气中的细菌无关)1.能携带微生物粒子由高效过滤器滤除2.限制对无菌核心区的干扰；3.溶液除菌过滤（0.2um）；4.零部件由蒸汽、干热、环氧乙烷气；体、过氧化氢蒸汽灭菌；5.无菌环境表面用杀孢子剂消毒。1.人员；2.水；3.外部空气；4.仪器工具；5.辅料；6.活性物质。细菌1.酵母；2.霉菌。活性活性(微生物，主要源于人员，水，外部空气，设备，空气，工具，辅料和活性成分)1.悬浮粒子由高效过滤器滤除2.接触药品部分清洁和灭菌3.源水经纯化水系统处理1.仪器、2.人员衣物；3.外部空气；4.供水。1.金属；2.斑点；3.纤维。非活性非活性(粒子,主要源于设备、衣物、水和外部空气)预防处理方法(例)污染来源（例）例污染类型15钱应璞称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施称量、配制、过滤工艺的质量控制要点生物负载的测定组件、原料和容器在清洗/灭菌后无二次污染在无菌区域使用要灭菌气体经过滤除菌污染最小化:根据产品类型在D级、C级或A/B级中称重没有不合适的物质如活体微生物的存在水源和水系统过滤:除菌过滤或降低生物负载过滤器的完整性测试连接问题,管路,阀门时间间隔:组件、容器、设备清洗、干燥和灭菌灭菌和使用:时限效期和经验证的贮存条件产品制备和灭菌时间的间隔尽可能短;每次生产的最长时间.16钱应璞称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)配制工艺1.加入WFI工序向浓配罐内加入WFI至处方量的1/3~2/32.过滤器完整性检测工序对经在线灭菌SIP过滤器完整性检测试验3.药液配制工序①往浓配罐内加入原辅料②溶解搅拌，调制，稀配③按工艺参数检测控制，如含量、pH等④药液冷却待用4.除菌过滤工序药液经滤器除菌注入无菌滤液贮罐待用5.除菌滤器完整性检测工序药液过滤完成后除菌滤器完整性检测确认其完整性6.药液输送至灌装机工序泵/压缩空气输送滤液至灌装机缓冲罐使用7.配制系统CIP工序灌装完毕后对配制输送系统在线清洗CIP8.SIP前滤器完整性检测工序配制系统SIP前对过滤器完整性检测9.配制系统SIP工序对配制系统在线灭菌SIP10.配制系统保压工序向配制系统注入无菌压缩空气/氮气保压防污染11.配制系统结束待用工序配置系统维持在正压密封状态待用17钱应璞称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)质量风险罐内溶液体积变化，进入罐内空气可能造成污染；药液的定量可能会产生较大的误差；系统过滤能力与原辅料配制液生物负荷相关性影响前批产品洗涤残留的交叉污染；风险出现概率：中，可能会出现；风险影响：高，产品含量不准、混药、无菌不合格；风险检出的可能性：差，药物检出限小，无菌检查局限性大且不能很快有结果；18钱应璞配制设备容许上限生产工艺上限报警上限时间报警下限生产工艺下限配制工艺控制值设备精度漂移边际配制设备容许下限称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)风险控制措施设置称量控制各种控制参数蒲公英—制药技术的传播者钱应璞称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)风险控制措施加料和加注射水定量时，由设置于罐底的称重装置完成称重；使用计算机称量管理系统防止人为差错；据各原辅料的微生物最大生物负荷用过滤芯的使用周期设计系统过滤能力。在配制罐上的设置一个疏水性的除菌呼吸器，配制过程中，用单向流装置保护配制罐开口投料区域，应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的间隔时间，建立产品规定贮存条件下时限控制标准。避免由于灌装时间的长短，使过滤前药液的微生物负荷存在不确定性，滤液的无菌性难以保证。可设置滤液贮罐控制微生物限度的基本恒定20钱应璞称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)配制过滤系统的清洗和灭菌配液质量均一的必要措施质量风险SIP过程中纯蒸汽压力的保持对灭菌效果影响极大；SIP后贮罐管道无菌性保持，对药液无菌影响极大；配制罐、过滤器、管道系统清洗灭菌不完整造成药液混淆和无菌性的不可靠；过滤器灭菌时蒸汽压力过大，引起过滤器的变性。风险出现概率：中，可能会出现；风险影响：高，产生混药、过滤器材质脱落，可见异物和无菌不合格；风险检出的可能性：差，药物检出限小，无菌检查局限性大且不能很快有结果。21钱应璞称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)风险控制措施过滤装置，容器和相关系统大范围进行固定式在线清洁和灭菌，以最小化工艺中的生物负荷和内毒素含量；据待清洗或被清洗残留污染物性质，确定清洗化学物品有效性与设备相容性；确定清洁剂浓度、体积、数量、时间、温度、流速、压力；系统通入无菌空气或氮气置换出系统内空气及残水蒸汽分配系统的设计应采用分段灭菌，确保灭菌的可靠性；22钱应璞称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)风险控制措施贮罐排污采取空气隔断，排气、排污管道分开设置，避免虹吸倒流而产生交叉污染；如图：配制和清洗灭菌室具有局部排气除湿功能，提高一定的换气次数，以保证在SIP时的室内相对温湿度；污染及交叉污染风险连接风险分析23钱应璞称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)药液配制除菌过滤工艺风险控制措施根据风险确定无菌产品类别：非最终灭菌无菌产品、残存概率灭菌无菌产品、微生物生长高风险产品、灭菌前无法进行除菌过滤的产品；根据风险分析和试验确定工艺条件配制的条件（原材料微生物，温度，设备等）储存的条件（温度，是否能除菌过滤）、药液支持微生物生长的情况（代表菌株试验）、灭菌工艺。据微生物繁殖情况设置生物负载风险控制措施24钱应璞24称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)配制过滤系统的设置方式控制灌装药液微生物限度应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间；并根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准。如图从配制至无菌过滤工艺的时间短，有效地控制产品过滤前微生物污染水平以及在过滤前繁殖代谢产生细菌内毒素的活微生物。同时滤液接受设置在B级无菌区域内，使过滤后的物料不再经过非无菌区而受到污染；蒲公英—制药技术的传播者称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)移动式配制系统设计配液区设一台地磅，配液时的加料，加水，过滤后的无菌药液量都通过该地磅进行称量。除了与配液罐类似大小的无菌药液储罐，过滤后的药液也可以进入小型316L不锈钢储罐或玻璃储罐；使用无菌软管焊接器将无菌药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道无菌连接。配液罐和储罐都采用封闭系统设计。可移动罐可在一个集中的CIP站和SIP站进行清洗和