制药用水的风险评估和质量控制

ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012制药用水系统的风险评估与质量控制张功臣2012-09-25September24-252012Beijing1分类分类•制药用水系统是制药厂房设施的重要组成部分，从风险评估角度因其介质与药品直接接触其从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质量的关键系统。量的关键系统。制药用水系统需要调试和确认！液态纯化水高气态纯蒸汽无菌氮气液态注射用水高纯水气态无菌压缩空气无菌氧气注射用水无菌二氧化碳无菌氧气ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012系统的“质量”要求满足药典与法规的“质量”要一满足药典与法规的“质量”要求二满足生产与工艺的“质量”要求三满足投资与运行的“质量”要求求ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20123系统的“质量”要求满足药典与法规的“质量”要一满足药典与法规的“质量”要求二满足生产与工艺的“质量”要求三满足投资与运行的“质量”要求求ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20124系统的“质量”要求一满足药典与法规的“质量”要求求•药典与法规•药典与法规的质量要求是什么？ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20125药典对于制药用水的规定制药用水的分类•制药用水的分类：原料水制药生产艺过程中使用的水‡原料水--制药生产工艺过程中使用的水。例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水；例如饮用水；化水；高水；注射用水；9工程上的制药用水特指“原料水”。‡产品水--按制药工艺生产的包装成品水。例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20126原料纯化水的药典要求中国药典EP70USP34项目中国药典2010年版EP7.0欧盟药典7.0版USP34美国药典34版制备方法纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水；纯化水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备适宜的方法制备的制药用水适宜的方法制备的制药用水；用适当的工艺制备性状无色澄明液体、无臭、无味-----------PH/酸碱度酸碱度符合要求------------氨≤0.3μg/ml------------不挥发物≤1mg/100ml------------硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml------亚硝酸盐≤0.02μg/ml------------重金属≤01μg/ml≤01μg/ml重金属≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml------铝盐------不高于10ppb用于生产渗析液时需控制此项目-----易氧化物符合规定(1)符合规定(1)------总有机炭≤0.5mg/l(1)≤0.5mg/l(1)≤0.5mg/l电导率符合规定符合规定符合规定（三步法测定）细菌内毒素------0.25IU/ml------细菌内毒素------用于生产渗析液时需控制此项目------微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml好氧菌总数≤100CFU/ml菌落总数≤100CFU/mlISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012原料注射用水的药典要求项目中国药典2010年版EP7.0欧盟药典7.0版USP34美国药典34版制备方法注射用水为纯化水经蒸馏所得的注射用水通过符合官方标准的饮用水制备或者通过纯化水蒸馏注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用制备方法注射用水为纯化水经蒸馏所得的水用水制备，或者通过纯化水蒸馏制备；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证性状无色澄明液体、无臭、无味无色澄明液体------PH/酸碱度pH5.0～7.0------------酸碱度p氨≤0.2μg/ml------------不挥发物≤1mg/100ml------------硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml------亚硝酸盐≤002/l亚硝酸盐≤0.02μg/ml------重金属≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml------铝盐------最高10ppb用于生产渗析液时需控制此项目-----易氧化物------------------总有机炭≤0.5mg/l≤0.5mg/l≤0.5mg/l电导率符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）（三步法测定）（三步法测定）（三步法测定）细菌内毒素0.25EU/ml0.25IU/ml0.25E.U./ml(1)微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml好氧菌总数≤10CFU/100ml菌落总数≤10CFU/100mlISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012中国GMP对于制药用水系统的要求中国GMP对于制药用水系统的要求•2010版GMP《第六节制药用水》•第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。•第九十七条水处理设备及其输送系统的设计安装运行和维护应当确保•第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。•第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器管道的设计和安装；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。•第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。•第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。•第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，第百零条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20129欧盟GMP对于制药用水系统的要求欧盟GMP对于制药用水系统的要求•Watertreatmentplantsanddistributionsystemsshouldbedesignedconstructedandmaintainedshouldbedesigned,constructedandmaintainedsoastoensureareliablesourceofwaterofanappropriatequality.TheyshouldnotbeoperatedbdthididitWtfbeyondtheirdesignedcapacity.Waterforinjectionsshouldbeproduced,storedanddistributedinamannerwhichpreventsmicrobialpgrowth,forexamplebyconstantcirculationatatemperatureabove70°C.水处理设施及其分配系统的设计安装和维护•水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201210制药用水系统组成与功能储存与分配管网单元：以一定缓冲能力，将制药用水输送到所需的工艺岗位满足其流量压力生产单元：连续稳定地将的工艺岗位，满足其流量、压力和温度等需求，并维持水质符合药典要求。原水“净化”成符合药典要求的制药用水。存储单元分配单元用点管网单元ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201211制药用水分配系统没有“净化”功能‡ISPE建议不要安装主管网过滤器以免主管网过滤器，以免引起微生物污染。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012典型纯化水机的工艺流程典型纯化水机的工艺流程ChlorineRemoval5µmFilterActiveCarbonFilterSofteningElectricHeatExchangerMulti-mediaFilterReverseOsmosisPurifiedWaterTankElectrodeionization（EDI）ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201213典型多效蒸馏水机工艺原理图不凝性气体排放体排放蒸馏水蒸馏水出口工厂蒸汽入口残液连续排放给水入口工厂蒸汽冷却水ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201214工厂蒸汽出口冷却水给水升压泵典型纯蒸汽发生器工艺原理图不凝性气体排放体排放给水循环工厂蒸汽入口第一级预加热器第二级预加热器残液排放工厂蒸汽凝液残液排放未蒸发水循环ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201215循环水箱储存与分配系统的关键参数储存与分配系统的关键参数ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201216分配系统的模块化设计理念分配系统的模块化设计理念改造前改造后ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012微生物限度的比较药典类型制药用水类型微生物限度中国药典2010版纯化水细菌霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml中国药典2010版纯化水细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml中国药典2010版注射用水细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml欧盟药典70版纯化水好氧菌总数≤100CFU/ml欧盟药典7.0版纯化水好氧菌总数≤100CFU/ml欧盟药典7.0版高纯水好氧菌总数≤10CFU/100ml欧盟药典7.0版注射用水好氧菌总数≤10CFU/100ml美国药典34版纯化水菌落总数≤100CFU/ml（建议）美国药典34版注射用水菌落总数≤10CFU/100ml（建议）ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012微生物的物化特性生长条件►外部生长条件-水生长条件-温度20-55°C(甚至110°C)-管壁光滑度（抛光度）-营养物质、微量元素、糖类、蛋白质-死角流速543-流速-pH酸碱度大约5-9-时间►内部生长条件微生物的内部结构生长条件210µm-光照ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201219-微生物的内部结构、生长条件细菌生长周期曲线细菌长周期曲线时间VS微生物ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012温度对微生物繁殖的影响温度对微生物繁殖的影响温度VS微生物微生物980度时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活；9大多数嗜热菌在73度时就停止生长9大多数嗜热菌在73度时就停止生长；9大多数病原菌在50-60度以上就停止生长；9微生物的营养体在60度以上就停止生长；ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012温度的风险评估‡温度被视为关键操作参数的情况有：¾在线电导率仪温度的风险评估¾在线电导率仪；¾为抑制微生物滋生而维持的特定循环温度（高温或低温）；¾其他关键的工艺温度控制；¾其他关键的工艺温度控制；•案例：某公司的纯化水储存和分配系统，日常循环维持在室温（不进行控制），每周消毒一次（两小时80℃）。以这个系统的运行为基础设计了个新系统与该系统相似但是系统的运行为基础，设计了一个新系统与该系统相似，但是增加了冷却装置，用于维持低于15℃的运行温度。经过确认活动后，该公司将新系统的消毒频率由每周一次减少到两周次一次。•对于旧系统来说，当处于室温运行状态时，其消毒频率、消毒温度和时间将是关键工艺参数，而对于新系统来说循环温毒温度和时间将是关键工艺参数，而对于新系统来说循环温度