XXXX晚期NSCLC治疗年终大盘点-A

2014晚期NSCLC治疗进展回顾2014年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗2014年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗比较阿法替尼与化疗治疗EGFR常见突变(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的两项大型开放III期临床研究LUX-Lung3&LUX-Lung6研究设计YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.•IIIB/IV期肺腺癌•肿瘤组织EGFR突变•既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂•ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：顺铂+力比泰，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+健择，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔)R合并OS分析：L858R位点突变，阿法替尼不优于化疗YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600吉非替尼/厄洛替尼疗效差异：外显子19Delvs.L858R100%80%60%40%20%0%012243648100%80%60%40%20%0%012243646P=0.04PFSOS时间(月)时间(月)外显子19缺失(n=22)：1年TTP68%；中位TTP24个月L858R突变(n=10)：1年TTP40%；中位TTP10个月外显子19缺失(n=22)：1年OS95%；中位OS38个月L858R突变(n=10)：1年OS80%；中位OS17个月P=0.04Jackman,ClinCancerRes20061007550250061218243036外显子19缺失(n=23)：1年OS90%；中位OS34个月L858R突变(n=11)：1年OS44%；中位OS8个月P=0.01时间(月)OS(%)Riely,ClinCancerRes2006HowardWest2014ASCODiscussionEGFR-TKI联合化疗第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗化疗第二代EGFR-TKI联合cMET抑制剂第二代EGFR-TKI联合HDAC抑制剂第二代EGFR-TKI联合IFGF1R抑制剂EGFR-TKI如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药Paoetal.2010.EGFR突变患者耐药后的处理突变选择性EGFR抑制剂AZD9291治疗EGFR抑制剂耐药NSCLC患者的临床活性研究设计–AZD9291是一种突变选择性不可逆EGFR抑制剂–在EGFR-TKI敏感型和T790M耐药突变型临床前肿瘤模型中均证实有效，且对野生型EGFR几乎没有作用–主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性–次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.T790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检片剂T790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检T790M+T790M+T790M-T790M+队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mg6个研究组剂量递增未根据T790M状态预选扩大队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测安全性小结任何剂量均未观察到剂量限制性毒性未能明确MTD，不同种族间的毒性无差异JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.不良事件,%20mg(N=21),%40mg(N=57),%80mg(N=74),%160mg(N=60),%240mg(N=20),%总计(N=232),%所有级别10091889510093≥3级192822252524不良事件致减量0202102不良事件致停药524754严重不良事件14182225519全组缓解率JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基线最大变化(%)(所有可评估患者,剂量递增和扩大队列[N=205])•首例患者给药：2013年3月6日•数据截止时最常缓解持续9个月•ORR=53%(109/205)；不同种族的ORR无差异•DCR(CR+PR+SD)=83%(171/205)40200-20-40-60-80-100CRPR无缓解20mg40mg80mg160mg240mgN(205)2057615512ORR(%)5544545867T790M+和T790M-亚组的ORR(中心检验)JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基线最大变化(%)(T790M+可评估患者,扩大队列[N=107])•ORR=64%(69/107)•DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQD靶病灶自基线最大变化(%)(T790M-可评估患者,扩大队列[N=50])•ORR=22%(11/50)•DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQDT790M状态与PFSJannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.时间(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(n=155)T790M-(n=55)CO-1686正在进行的I/II期FIH研究主要入组标准–EGFR活化突变的晚期或复发NSCLC–既往接受抗EGFR治疗–近期获得活检或愿意在研究期间接受新的活检–仅II期研究•抗EGFR治疗期间疾病进展•入组研究时活检示T790M阳性SequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.主要终点：•I期研究：安全性,PK•II期研究：•ORR•DOR(RECISTv1.1)分期1(剂量递增分期)分期2(RP2D评估)TIGER研究X扩大队列2线患者既往1种TKI进展后立即治疗2线患者≥2种TKI或化疗后进展CO-1686治疗21d/周期:增加至MTD500mgBID625mgBID750mgBIDI期和II期扩大队列患者的最佳疗效SequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.在治疗剂量范围内中心确认的T790M+患者(N=40)6040200-20-40-60-80-100自基线变化(%)100目前ORR：58%900mgBIDFB/500mgHBr750mgBIDHBr治疗进行中625mgBIDHBr1000mgBIDHBr*********************************PFSSequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.I期和II期扩大队列在治疗剂量范围内中心确认的T790M+患者(N=40)1.00.80.60.40.20.0060120240300360420PFS(天)PFS中位PFS未达到目前估计12个月180不良事件发生率10%的治疗相关不良事件*(N=72)*排除恶性肿瘤相关不良事件(如疾病进展)SequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.1级2级3级4级恶心,%191410高血糖及糖耐量减低,%1911220腹泻,%19400呕吐,%13130食欲下降,%101010肌痛,%10100QT间期延长,%4470不同EGFR-TKI药物初步疗效的比较ThomasLynch.2014ASCODiscussionRRT790M+RRT790M-PFS阿法替尼/西妥昔32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO168658%Inc.AZD929165%22%不同EGFR-TKI药物的毒性比较ThomasLynch.2014ASCODiscussion任何级别(3级)腹泻皮疹间质性肺炎/呼吸短促IncBSQT间期延长厄洛替尼57%80%1%NRNR阿法替尼/西妥昔71%97%NRNRNRCO168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD929120%27%3%1%HM6171321%24%10%0%换化疗？继续TKI？还是继续TKI+化疗？目前临床实践条件下，一代TKI耐药后如何处理？含EGFR突变的晚期NSCLC厄洛替尼根据RECIST的PD根据医生判断的PD*PFS1PFS2*医生判断：症状进展、多发性进展、威胁主要器官等。厄洛替尼PI：KPark2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI进展后持续TKI治疗是可行的主要终点：PFS进展后继续厄洛替尼N=93PFS1（中位，月）11.0PFS2（中位，月）14.1结果：进展后继续厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1个月吉非替尼吉非替尼+培美曲赛/铂类培美曲赛/铂类主要终点：PFS伴EGFR突变的晚期NSCLCN=265根据RECIST的PDPI：TonyMok吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本/亚洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）TKI耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗2014年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗PROFILE1014：研究设计MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.a采用标准ALKbreak-apartFISH分析法确定ALK状态b分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚裔vs.非亚裔，和脑转移(存在vs.不存在)c通过IRR进行评估主要终点–PFS(RECIST1.1独立的影像学审查[IRR]次要终点–ORR–OS–安全性–患者自述结果(EORTCQLQ-C30,LC13主要入组标准•中央FISH检测aALK阳性•局部晚期，复发或转移的非鳞状NSCLC•既往无全身治疗•ECOGPS0-2•疾病可测量•允许治疗后稳定的脑转移N=343克唑替尼250mgBIDPO持续给药(n=172)力比泰500mg/m2+铂Q3w≤6个周期(n=171)Rb进展后交叉入克唑替尼组研究结果MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.数据截止日期：2013年11月30日a通过IRR进行评估b单侧分层log-rank检测10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9个月化疗(n=172)中位PFS=7.0个月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)Pb0.0001时间(月)次要终点：ORR和OS克唑替尼的客观缓解迅速且持久68%的患者仍在