CKD-MBD诊治进展

CKD-MBD诊治进展余杭区一院肾内科-孙佳现状●中国透析患者血磷控制情况不理想—仅38.5%的患者血磷达标；—血磷升高1mg/dl，对患者冠脉钙化造成的危害相当于多透析2.5年●血管钙化为慢性肾脏病患者常见并发症，增加终末期肾病透析患者心脑血管疾病及全因死亡风险—中国终末期肾病透析患者的血管钙化患病率为77.4%。●iPTH达标率（150-300pg/ml）DOPPS-4为32.1%，我国为26.5%。●我院透析透析患者现状—血磷达标率约67%（血磷1.78mmol/L）；—血钙2.5mmol/L患者25人；—PTH达标率约75%；PTH300pg/ml患者52人。慢性肾病导致矿物质和骨代谢异常●CKD-MBD的定义：慢性肾脏病导致全身性矿物质和骨代谢异常，具有以下一个或多个表现–钙、磷、PTH或维生素D代谢失常–骨转化、矿化、容量、线性生长或强度异常–血管或其他软组织钙化•血磷管理•血管钙化防治继发性甲旁亢的诊治CKD-MBD临床实践指南的更新主要内容高血磷有哪些危害？KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8可促进甲状旁腺组织的增生，引发继发性甲状旁腺功能亢进引起血管钙化高磷血症与肾性骨营养不良高磷血症是CKD患者死亡的独立危险因素高血磷的危害高磷血症增加血管钙化的风险MESA研究：血磷每升高1mg/dL，冠状动脉钙化增加21%，胸主动脉钙化增加33%，主动脉瓣钙化增加25%，二尖瓣钙化增加62%。JAmSocNephrol,2009,20(2):381-387.高血磷的危害KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8高磷血症是CKD患者死亡的独立危险因素大量研究显示，CKD患者血清磷增高与心血管死亡和全因死亡风险增加相关Meta分析：14项队列研究，109670例患者结果：高磷水平与CKD死亡率独立且显著相关，血钙/PTH无明显相关血磷每升高1mg/dl，死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10%JAMA,March16,2011,1119-1127CKD患者的磷平衡和FGF23改变1●磷平衡–早期肾功能下降时，尿磷排泄代偿性增加以延缓高磷血症发生–高磷血症CKD4期才发生●FGF23水平与CKD患者的eGFR呈负相关CKD，慢性肾脏病；FGF23,成纤维细胞生长因子；eGFR，估测肾小球滤过率1.KettelerM.2016年ASN肾脏周.美国芝加哥,2016年11月17日;口头报告.2.GutierrezO.JAmSocNephrol.2005;16:2205-2215.FGF23与eGFR的关系2尿磷排泄率与eGFR的关系2肌酐清除率（ml/min）尿磷排泄率（%）eGFR（ml/min）eGFR（ml/min）LogFGF23（RU/ml）血磷（mg/dl）血磷（mmol/l）CKD4期才发生高磷血症研究测量了80名CKD患者的FGF23、PTH、25羟维生素D3、骨化三醇、血钙、血磷水平和尿磷排泄率，并采用多元线性回归方法评估FGF23水平与患者PTH、25羟维生素D3、骨化三醇、血钙、血磷水平、尿磷排泄率、肾功能的关系。FGF23：替代终点还是主要有害因素?●FGF23与CKD患者死亡风险密切相关1CKD，慢性肾脏病；FGF23,成纤维细胞生长因子；ESRD，终末期肾病1.KettelerM.2016年ASN肾脏周.美国芝加哥,2016年11月17日;口头报告.2.IsakovaT.JAMA.2011;305:2432-2439.3.WolfM.JAmSocNephrol.2010;21:1427-1435.附带损害CKD进展左室肥大内皮功能失调血管僵化死亡高磷酸尿FGF23的作用3CKD2~4期患者基线FGF23水平与死亡风险的关系2死亡风险比●FGF23除发挥生理调节作用，亦可导致心、肾器官和血管受损1一项多中心、前瞻性、观察性研究评估CKD患者基线FGF23水平是否可作为临床结局不良的风险因素。研究于2003年6月至2008年9月年间共计纳入3,879名CKD2-4期患者（年龄:21~74岁，eGFR:20~70ml/mim/1.73m2），主要研究终点为全因死亡和ESRD。研究发现，FGF23升高是肾功能相对保留患者发展为ESRD的独立风险因素，以及CKD患者死亡率高的独立风险因素。磷平衡和FGF23：何时和如何治疗高磷血症?1,2FGF23,成纤维细胞生长因子;CKD-MBD，慢性肾脏病矿物质和骨异常；1,25(OH)D,1,25二羟基维生素D;PTH,甲状旁腺素1.KettelerM.2016年ASN肾脏周.美国芝加哥,2016年11月17日;口头报告.2.WolfM.JAmSocNephrol.2010;21:1427-1435.分析物浓度FGF231,25(OH)DPTH磷肾小球滤过率(ml/min/1.73m2)移植后时间（月）透析CKD3-5D期患者血磷控制的目标值KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8CKD3-5期：血清磷维持在正常范围（0.87-1.45mmol/L）CKD5D期：维持血清磷在1.13-1.78mmol/L中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导控制透析患者高磷血症的3D原则KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8Diet：低磷饮食Dialysis：充分透析，调整透析方案Drugs：使用磷结合剂CKD全程需要饮食限磷●饮食控制五大要素：●1.避免含磷高的食物●2.倾向植物性蛋白质●3.烹饪方法为主●4.避免食品添加剂●5.强调营养教育目前有哪些磷结合剂及如何选择？KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8目前临床使用的磷结合剂包括：含铝磷结合剂：包括氢氧化铝，碳酸铝和硫糖铝，具有高效的磷结合能力，含1000mg铝的碳酸铝混悬液约可结合食物中磷200mg。铝对骨骼和中枢神经系统产生毒性作用，不作为长期降磷治疗的选择。推荐可长期使用的磷结合剂：含钙磷结合剂：包括碳酸钙和醋酸钙，主要通过钙与食物中的磷酸盐结合，减少磷的吸收。碳酸钙含40%的元素钙，醋酸钙含25%的元素钙。非含钙磷结合剂：包括司维拉姆和碳酸镧，不含钙及铝，新型磷结合剂。限制磷的摄入（乳制品，豆，内脏，肉，可乐）磷的摄入：600-1000mg/d×7d＝5600mg/W使用磷结合剂磷的结合剂：国内碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%）新型药物：司维拉姆、碳酸镧（确保合适的剂量及餐中服用）血液透析清除磷作用有限800mg/4h×3/W＝2400mg/W目前有哪些磷结合剂及如何选择？KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8选择主要基于以下因素：血钙水平:-当患者血钙水平降低或在正常范围时，降磷治疗可选择含钙磷结合剂。当患者高磷血症合并高钙血症时，应选择非钙磷结合剂。iPTH水平和/或是否存在无动力性骨病是否存在血管钙化药物的作用效果及其不良反应iPTH水平和/或是否存在无动力性骨病（一）KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8研究中钙剂的使用剂量不同可能导致了对PTH不同的影响研究基线血磷钙剂剂量对PTH影响Iorio等研究（2012）4.87mg/dl2950mg/d无影响Chertow等研究（2002）7.4mg/dl3900mg/d明显降低若钙剂达到一定剂量可明显降低PTH，因此，当高磷血症患者伴iPTH水平高于目标值高限或在目标值范围内时，可选择含钙磷结合剂降磷治疗；而非含钙铝磷结合剂对PTH无抑制作用，因此，当iPTH持续降低（低于目标值上限2倍），此时需限制使用含钙磷结合剂，选择非含钙磷结合剂。ClinJAmSocNephrol.2012:487KidneyInt.2002:245.iPTH水平和/或是否存在无动力性骨病(二）KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8相比钙剂，司维拉姆及碳酸镧可减少无动力骨病的发生。作者研究设计结果Ferreira等（2008）RCT（N=68）SV组9%转为低转运骨病，碳酸钙组26%转为低转运骨病。D'Haese等（2003）RCT（N=63）LC组4%患者发展为无动力性骨病，而碳酸钙组有26%患者发展为无动力骨病。JAmSocNephrol.2008:405-12.KidneyIntSuppl.2003:S73-8.有研究发现，对无动力性骨病，或骨形成低的患者给予过多的钙剂摄入可能与动脉钙化的发生相关。因此对有无动力骨病的患者，也应限制钙剂使用，选用非含钙磷结合剂降磷治疗。目前有哪些磷结合剂及如何选择？KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8选择主要基于以下因素：血钙水平iPTH水平和/或是否存在无动力性骨病是否存在血管钙化:-对有持续高磷伴血管钙化的患者，我们应该限制含钙磷结合剂使用，尽量选用非含钙磷结合剂降磷治疗。药物的作用效果及其不良反应因素：是否存在血管钙化（一）KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8荟萃分析：与含钙磷结合剂相比，非含钙磷结合剂（SV及LC）可减轻CKD患者冠状动脉钙化的进展。Lancet,2013,382:1268-1277.因素：是否存在血管钙化（二）KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8许多RCT研究提示：与含钙制剂相比，司维拉姆或碳酸镧可延缓血管钙化进展。作者研究设计结果Russo等（2007）RCT（N=90）低磷饮食/+钙剂组CAC进展，司维拉姆组CAC无进展。IorioB等（2012）RCT（N=212)与钙剂比较，司维拉姆组新发CAC患者比例低，CAC程度减轻的患者比例高。Kakuta等（2011）RCT（N=183）与钙剂比较，司维拉姆组CAC积分低，CAC积分上升超过15%的患者比例低。Toussaint等（2011）RCT（N=30)与钙剂比较，碳酸镧组主动脉钙化进展程度低。Kalil等（2012）RCT（N=13）碳酸镧组患者的CAC评分较基线有降低，而对照组（未使用LC)较基线升高。KidneyInt.2007:1255-61.Nephrology(Carlton).2011:290-8.ClinJAmSocNephrol.2012:487-93.ClinNephrol.2012:1-9.AmJKidneyDis.2011:422-31.目前有哪些磷结合剂及如何选择？KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8选择主要基于以下因素：血钙水平iPTH水平和/或是否存在无动力性骨病是否存在血管钙化药物的作用效果及其不良反应药物的作用效果及其不良反应KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8因此，当患者因为药物不良反应或是药物疗效不佳不能持续使用某种药物时，可在同类中或不同类间选择其他的降磷药物，但需注意前边所述的选择条件。荟萃分析：含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂（SV/LC）有相当的降磷作用。AmJKidneyDis.2009:619-37.•血磷管理•血管钙化防治继发性甲旁亢的诊治CKD-MBD临床实践指南的更新主要内容保持正常血钙●目标值－校正的血清钙：CKD3-5期应维持在正常范围（2.10-2.50mmol/L），5D期应接近低限（2.10～2.37mmol/L）－血清钙磷乘积：55mg2/dl2（目前很少用）●治疗指征：血钙2.10mmol/L，出现下列一种情况－低钙血症临床表现（措施：补充钙盐，口服维生素D，饮食钙和含钙磷结合剂的总钙摄入量应≤2g/d－PTH超过目标范围血管钙化的评估●1.建议对于显著高磷血症需要个体化高剂量磷酸盐结合剂治疗者、等待肾移植患者、CKD5D期患者和医生评估后认为需要检测的患者，进行血管钙化的评估。●2.对于CKD3-5D期患者，可采用侧位腹部X光片监测是否存在血管钙化，并使用超声心动图监测是否存在心脏瓣膜钙化，有条件的情况下可采用电子束CT及多层螺旋CT评估血管钙化情况。●3.建议6-1