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1无菌药品制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教授上海禾丰制药有限公司孙克刚《国家药品GMP检查员培训班》2无菌生产目的•评价无菌生产中最基本的关键要素•回顾GMP对无菌药品生产的基本要求•回顾与无菌生产相关活动的HVAC系统•回顾不同的灭菌方法的选择•回顾无菌生产和控制过程中的质量保证•探讨当前我国无菌生产的现状3无菌生产原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。4无菌生产无菌产品的种类•最终灭菌﹡配制,灌装和灭菌•除菌过滤•无菌工艺制备5无菌生产最终灭菌产品：最终灭菌产品是指能在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品对生产工艺的承受能力强,比如:它们受热或辐射时是稳定的,因此它们可在洁净而非无菌条件下进行配制和灌装。生产时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低,以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。这就要求选择可行的无菌生产方法。6无菌生产除菌过滤：除菌过滤产品不能承受最终灭菌。如：热敏性产品。此类产品在洁净条件下生产,在灌装前,产品经除菌过滤至容器里,灌装操作在无菌条件下进行。所有内包装材料,如：西林瓶,在进入无菌灌装区前都必须经过灭菌。只有在所有的最终灭菌方法都不可行的情况下才能考虑采用除菌过滤工艺。7无菌生产无菌工艺制备：无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌,因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。必须通过验证(如:无菌培养基灌封试验)选择下述的空气洁净等级。采用无菌原料生产的产品。所有内包装材料在使用前均必须经过灭菌,生产和灌/分装都必须在无菌条件下进行。8无菌生产对无菌产品的GMP要求•是额外增加而不是取代•尽可能减少污染风险的具体要素﹡微生物的﹡空气悬浮物﹡热源9无菌生产对无菌产品的GMP要求•无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。•原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。10无菌生产对无菌产品的GMP要求•应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。•洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。•应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。11无菌生产对无菌产品的GMP要求•在洁净区内生产•通过缓冲间进入﹡人流﹡物流•操作隔离区﹡内包装材料的准备﹡产品制备﹡灌装•洁净级别•过滤过的空气12无菌生产我国GMP（98）洁净室(区)空气洁净度等级尘粒最大允许数(个/m3)微生物最大允许数洁净度级别0.5μm5μm浮游菌(个/m3)沉降菌(个/皿)100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000—1513无菌生产（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：（1）最终灭菌药品：10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。14无菌生产（2）非最终灭菌药品：100级或10,000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求15无菌生产（3）其它无菌药品：10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。16洁净级别空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度0.5-5μm5μmCFU/m3A(层流台)350001B350005C3500002000100D350000020000500WHO无菌药品生产区空气洁净级别的划分无菌生产17无菌生产•空气级区划分:A、B、C和D级区•层流﹡气流速度〈水平层流及垂直层流〉﹡换气次数﹡空气采样•符合标准•工作状态及环境•全封闭隔离技术和自动控制系统18无菌生产最终灭菌产品（WHO要求）配制:•C级区：制后进行立即过滤和灭菌•D级区：采用密闭容器配制•A级区：在C级背景环镜下的A级区内灌装非肠道制剂•C级区：软膏和悬浮液的灌装19无菌生产产品类型溶液配制溶液灌装SVPandLVPCA/CSVPandLVPD(密闭容器)A/COthersCC最终灭菌产品（WHO要求）20无菌生产除菌过滤产品（WHO要求）•原料处理：﹡C级区﹡D级区：密闭容器﹡除菌过滤至产品容器：A级区（B级环境）或B级区（C级环境）21无菌生产产品类型溶液配制溶液灌装SVPandLVPCA/BSVPandLVPCB/CSVPandLVPD(closedcontainer)B/COtherproductsCB/C除菌过滤产品（WHO要求）22无菌生产产品类型溶液配制溶液灌装SVPandLVPA/BA/BSVPandLVPB/CB/COtherproductsA/BA/BOtherproductsB/CB/C由无菌原料生产的产品（WHO要求）23无菌生产无菌制剂的生产•无菌制备工艺﹡物料的处理﹡所有作业活动﹡在B级环境下的A级区内中或﹡在C级环境下的B级区内中24级别无菌操作A无菌配制和灌装C过滤前药液的配制D清洁后原辅包装材料的处理级别最终灭菌产品的生产操作A高污染风险的产品灌装C高污染风险药液的配制，药液的灌装D灌装前原辅包装材料的准备、药液的配制EU列出了各级区内示例性生产操作无菌生产25无菌生产厂房•设计﹡避免多余的进口•洁净区域﹡表面光滑、密封、无破损﹡便于清洁﹡不存在无法清洁的坑凹、边缘、橱柜和设各﹡无推拉门﹡天花板﹡管道系统﹡水池和排水26无菌生产厂房•更衣室﹡设备同于缓冲间（气锁）﹡送入过滤过的空气﹡进出缓冲间最好分开﹡洗手设施﹡联锁系统﹡可视或可听的警报系统27无菌生产环境卫生•洁净区﹡频率﹡SOP•消毒剂﹡定期更换﹡监测微生物污染﹡稀释、储存和加满•熏蒸•监测﹡微生物和微粒28欧盟标准*≥5.0μm的微粒最多允许数设定为1/m3，由于电子噪声、光散射及二者并发可造成误报。级别静态动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0μm5.0μm0.5-5.0μm5.0μmA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定无菌生产29无菌生产•指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。30无菌生产•生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是允许的。31无菌生产•为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。32无菌生产•温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。•为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。33不同级别划分系统的比较WHOcGMPUSCustomaryUS209EISO/TC209欧盟AnnexIGMPAM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM5.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D各种表示方法的比较无菌生产34国家文件U.S.FS209EU.S.USP1116EU(试车、静态)EU(运行、动态)EU(运行、动态)ISO14644－1等级分类M3.5(100)M3.5A和BAB5频率未说明每个操作班次未说明经常性，使用多种方法经常性，使用多种方法未说明总粒子计数3，500/m3(＞0.5μm)100/cu.ft.100/cu.ft.(＞0.5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,520/m3(≥0.5μm)29/m3(5.0μm)浮游菌未说明0.1CFU/ft3未说明＜1CFU/m3沉降盘φ=90mm＜1CFU/4H＜10CFU/m3沉降盘φ=90mm5CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘3CFU未说明＜1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘3CFU未说明＜1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明工作服未说明每个接触盘5CFU未说明未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘3CFU未说明手套印5个手指＜1CFU/手套手套印5个手指5CFU/手套未说明单向气流流速未说明未说明0.45m/s±20％0.45m/s±20％不适当未说明压差监控频率未说明每个班次未说明持续性持续性未说明接触盘面积为24－30cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英制单位。随着ISO14644－1和14644－2的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。100级监控（列出最大数值）35国家文件U.S.FS209EU.S.USP1116EU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO14644－1等级分类M5.5(10，000)M5.5CC7频率未说明每个操作班次未说明未说明未说明总粒子计数353,000/m3(≥0.5μm)10,000/cu.ft.10,000/ft3(≥0.5μm)350,000/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)352,000/m3(≥0.5μm)930/m3(＞5.0μm)浮游菌未说明0.5CFU/ft3未说明100CFU/m3φ沉降盘φ=90mm50CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘5CFU未说明25CFU/接触盘未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明工作服未说明每个接触盘20CFU未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明压差监控频率未说明每个班次2×/week2未说明未说明未说明10，000级监控（列出最大数值）接触盘面积为24－30cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO14644－1和14644－2的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。36国家文件U.S.FS209EU.S.USP1116EU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO14644－1等级分类M6.5(100，000)M6.5DD8频率未说明2次/周未说明未说明未说明总粒子计数3,530,000/m3(≥0.5μm)100,000/ft3100,000/ft3(≥0.5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)未规定3,520,000/m3(≥0.5μm)29,300/m3(＞5.0μm)浮游菌未说明2.5CFU/ft3