肝脏安全性相关资料

一、最近，美国脂质协会他汀肝脏安全性评估小组、亚太地区NAFLD学组以及中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组均对他汀的肝脏安全性及其在NAFLD防治中的作用进行了客观评估并达成如下共识。[1]在考虑降血脂药物治疗前，建议常规检测血清转氨酶。若发现异常应进一步明确其可能原因，分析是否真性转氨酶增高、是否肝源性转氨酶异常、有无肝脏损伤的其他实验指标异常、有无肝功能不全症象。[2]在国家药品监督管理机构批准他汀处方信息有所变动之前，仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12周、以及随后治疗过程中定期检测血清转氨酶。[3]临床医生需警惕他汀治疗中病人的主诉和体征（纳差、乏力、嗜唾、黄疸、肝肿大），对转氨酶增高者需检查总胆红素和凝血酶原时间以判断有无显著肝损伤和肝功能不全的表现。在没有胆道梗阻的情况下，血清总胆红素及其分类较孤立性转氨酶增高更能准确反映肝损伤程度。[4]他汀治疗中一旦出现显著肝损伤和肝功能衰竭的客观证据，不管转氨酶高低以及何种原因所致均应立即停用他汀，并请消化或肝病专家协助诊治。[5]他汀治疗中出现无症状性孤立性转氨酶轻度增高（1-3ULN之内）者无需中断他汀用药，可酌情考虑加用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸二胺等保肝药物。[6]他汀治疗中出现无症状性孤立性转氨酶明显增高（大于3ULN），半月内复查仍明显增高者，如无其他原因可供解释则需减量或停用他汀。如果存在其他损肝因素（特别是NAFLD）且无肝功能不全症象者则可继续使用他汀，但需加用保肝药物和加强代谢紊乱的控制。[7]慢性肝炎但无肝功能不全症象、NAFLD/NASH、体质性黄疸（例如Gilbert综合征）以及代偿期肝硬化患者可以安全使用他汀，通常无需减少剂量和加强肝酶。二、他汀与肝功能衰竭理论上，他汀可导致各种常见类型的药物性肝损伤（肝细胞型、胆汁淤积型、混合型）。有关他汀肝脏安全性最为关键的问题不是“他汀是否可以导致肝酶显著增高”而是“他汀是否可致严重肝损伤和肝功能衰竭”。这个问题的答案并不明确，主要由于这些严重不良事件在他汀使用者中罕见。来自1999年美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统的资料显示，全美共有30例服用他汀者发生肝衰竭，发生率大约为百万分之一。三、他汀与肝脏肿瘤鉴于他汀可引起啮齿类动物发生肝腺瘤和肝细胞癌等各种类型的肿瘤，临床长期使用他汀有无致癌作用引人关注[8]。因为越来越多的人在年轻时就服用他汀进行一级预防，或为了达到强化降脂效果而长期应用很大的剂量。一项包括5个大型临床试验累计30817名病例（其中15420例接受他汀治疗）的荟萃分析显示，他汀组在5年随访期间致死性和非致死性癌症的发生率均与安慰剂组无显著差异[9]。斯堪的那维亚辛伐他汀生存率研究（4S）显示，在长达10年的随访期间辛伐他汀组与安慰剂组癌症的发生率和死亡率均无显著差异[10]。此外，一些初步的小型临床试验以及一些动物实验和体外细胞培养研究发现，他汀可能还具有抗肿瘤的效果[1,3]。全面认识他汀类药物的安全性解放军总医院作者：盛莉在近二十年的临床应用中，三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，即他汀类药物（简称他汀），已成为降低胆固醇的首选药物。临床试验资料表明，他汀可降低冠心病的发病率和总死亡率，减少心肌梗死、脑卒中、周围血管疾病、血管重建术。最新发表的NCEP-ATPⅢ的补充说明中提出，对于极高危的冠心病患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗目标是2.6mmol/L，极高危患者选择性的使LDL-C降低至1.8mmol/L，可更大程度获益。在临床试验中，有50000余例受试者随机分至安慰剂组或他汀治疗组，在他汀治疗组并未观察到致残和病死率明显升高。但2001年的“拜斯亭”事件，更加引起人们对于他汀安全性问题关注、担忧和争论。近年的强化调脂治疗，意味着他汀用药剂量的增加，在很大程度上增加了他汀引起不良反应的可能性。如何在强调调脂的同时,又能注意用药的安全性，是目前该领域的重要话题。他汀类药物的肝脏毒性大多数人对他汀的耐受性良好。他汀引起肝转氨酶升高的发生率大约在0.5%~2%，多发生在开始用药后的3个月之内，并呈剂量依赖性。起始剂量或中等剂量，肝功能升高3XULN1%；高剂量（80mg/d)则达2%~3%，在降低用药剂量或停药后恢复至用药前水平；当再次增加剂量或选用另一种他汀时，血清转氨酶常不会再次升高。如有肝酶升高应查找原因，未达正常上限3倍不需要停药，但要在近期复查肝功能，如果持续升高大于正常上限3倍应停药；停药后肝功损害尚可逆，但要检测肝功能至恢复正常；确定肝功损害的优先指标是胆红素，其价值高于单纯肝酶水平变化。胆汁淤积和活动性肝病被列为使用他汀的禁忌证，但并无确切证据表明他汀会加重肝病；他汀对乙型和丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响；脂肪肝不是应用他汀的禁忌证，他汀不能治疗脂肪肝，肝功能轻度异常的脂肪肝患者可用他汀，尤其在高危患者，但要注意安全性监测。目前尚无他汀引起药物性肝衰竭死亡的报道。他汀类药物的肌肉安全性他汀治疗可能引起的肌病，最常见的为肌痛，指肌肉疼痛或肌无力，其肌酸激酶（CK）正常；严重的不良反应是肌炎，定义为肌肉疼痛、无力，以四肢近端肌肉明显，伴CK升高；血清CK10XULN显著升高为横纹肌溶解，而罕见的致命性横纹肌溶解症的CK达10000U/L以上。他汀相关性肌病发生机制尚不明确。在临床试验中，他汀治疗的肌肉症状发生率为1.5%~3%，肌病比例5/100000人/年，横纹肌溶解为1.6/100000人/年。肌毒性发生率随他汀剂量增加而增高。他汀应用于70岁以上老年人（女性多见）、体格瘦小、肾功能损害r30ml/min)、肝功能损害、与CYP3A4底物或抑制剂合用、并存其他疾病增加他汀性肌病的易感性的患者时罹患肌病的危险性增加。此外，联合用药是他汀相关性肌损害的重要原因。据统计，他汀与吉非贝齐合用肌病发生率为8.6例/百万处方；与非诺贝特合用为0.58例/百万处方。有肌病易感因素的患者应测定基线CK；有肌肉症状者应测定CK和甲状腺功能，以决定是否停用他汀；不推荐辅酶Q10预防肌病；理论上水溶性他汀肌毒性小于脂溶性他汀，但缺乏证据。肌肉症状不能耐受者无论CK水平如何，均应停用他汀；症状消失后可重新使用他汀（原他汀或换用另一种，原剂量或较低剂量）；CK增高但无肌无力症状者可临床观察，但CK5XULN应停用他汀；停用他汀后观察肌肉症状和CK变化，是否再次使用他汀须根据临床判断而定。他汀类药物与肾脏安全性目前尚无他汀引起肾损害的报道，包括急性肾衰、蛋白尿、血尿、慢性肾衰等，另有研究发现，他汀对肾脏有保护作用。使用他汀时，不需要常规监测蛋白尿和肾功能；慢性肾病患者无论是否血液透析，可安全使用他汀，但应根据肌酐清除率调整剂量；慢性肾病患者合并心血管疾病应测定基线尿白蛋白/肌酐和血清肌酐；有发生横纹肌溶解症危险患者常规测定肌酐和肾小球滤过率。他汀治疗出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，应寻找原因。他汀类药物与神经系统他汀不增加外周神经病，不损害神经和认知功能，甚至改善认知功能。文献报道他汀可明显减少缺血性卒中的发病率，但不增加出血性卒中的发生。总之，他汀是一类疗效肯定、安全性高、不良反应发生率低的药物。在应用他汀时，在治疗前根据指南的推荐就患者的危险因素、合并症和临床情况进行危险分层，对于极高危和高危的患者，应该采取积极治疗，使LDL-C降低至1.8~2.6mmol/L范围以下；对于中、低危患者，LDL-C的治疗目标分别是3.38mmol/L和4.16mmol/L。