抗真菌药物分类和指南推荐2

1.抗真菌药物的分类介绍和指南解读默沙东医学部徐萍2•2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，对真菌感染的病原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌。念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌2.0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%念珠菌曲霉菌隐球菌其他丝状真菌其他酵母菌全球亚洲IntJAntimicrobAgents.2014Oct;44(4):320-63普通病房血液恶性肿瘤造血干细胞移植HIV新生儿监护病房实体器官移植实体肿瘤外科(非移植)合计(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌*1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌*1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%)*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌4系统性抗真菌药物研发时间表阿尼芬净米卡芬净泊沙康唑195019601970198019902000两性霉素B氟胞嘧啶酮康唑氟康唑伊曲康唑脂质体两性霉素B卡泊芬净伏立康唑5伊曲康唑脂质体两性霉素B伏立康唑卡泊芬净米卡芬净多烯类唑类棘白菌素两性霉素B系统性抗真菌药：中国氟康唑泊沙康唑6随才器使，相得益彰尺有所短，寸有所长7Outline作用机制流调和药物敏感性PKPD安全性指南回顾8麦角固醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖GS卡泊芬净–抑制葡聚糖合成酶合成，影响细胞壁合成唑类–羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇:氟康唑,伏立康唑等多烯类–与固醇结合:两性霉素B,两性霉素B脂质体抗真菌药物的作用机制细胞壁细胞膜细胞核9抗真菌药物分类：杀菌剂or抑菌剂抗真菌药物抗真菌效果念珠菌曲霉AmB杀菌剂唑类抑菌剂伏立康唑抑菌剂杀菌剂？棘白菌素杀菌剂抑菌剂ExpertOpin.Pharmacother.2008;9(6):927-935..对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。10•电镜照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；(B)卡泊芬净，浓度=80%MIC；(C)卡泊芬净，浓度=100%MIC。比例尺为1mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999；33:75–80体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用•A•B•C11Outline作用机制流调和药物敏感性PKPD安全性指南回顾12•CHIF-Net：2009年-2010年，中国12家医院微生物实验室（ICU标本占34.3%），全身各部位标本814株酵母菌（血液标本42.9%）•China-scan：2009.11.1-2011.4.30，全国63家医院，67个ICU，侵袭性念珠菌感染306例，95%患者以念珠菌血症为唯一诊断依据白念35%近平滑21%热带15%光滑11%克柔2%葡萄牙1%其他念珠菌5%隐球菌8%其他酵母菌2%白念40%近平滑21%热带17%光滑13%希木龙4%季也蒙2%菌膜1%其他2%J.Clin.Microbiol.2012,50(12):3952JAntimicrobChemother.2014;69(1):162-7非白念珠菌比例升高（中国）130%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%白念光滑热带近平滑氟康唑伏立康唑•CHIF-Net（2009-2010）：•CHIF-Net（2009-2012）：0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%光滑热带近平滑氟康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净两性霉素BJAC.2015;70(3):802-10中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性Chifnet14•China-scan：2009,11-2011,4中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（ICI）的多中心前瞻性观察性研究。0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%白念光滑热带近平滑氟康唑伏立康唑卡泊芬净两性霉素B伊曲康唑JAntimicrobChemother.2014;69(1):162-7中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性China-scan15结论•中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超过白念，其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白念。•从整体药敏数据看，氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降，不再适合用作念珠菌感染经验性用药。•从药敏数据看，棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好，在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一线用药。曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者依据EORTC诊断标准1.6%5.5%4.3%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%Lin,etal(欧美日1995-2001))PATH（北美2004-2008）SAIF（法国2005-2007）hematologicalmalignancySOTHSCTSolidtumorJournalofInfection,2012,65,453-464ClinMicrobiolInfect2011;17:1882–1889ClinicalInfectiousDiseases2001;32:358–6617常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性ChineseMedicalJournal2010;123(19):2706-2709黄曲霉烟曲霉黑曲霉土曲霉构巢曲霉曲霉体外药敏：国内数据国内8家医院检验科历时3年，收集107株曲霉，由协和医院统一采用Etest方法进行药敏检测18Outline作用机制流调和药物敏感性PKPD安全性指南推荐19参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受食物影响90%50-75%95%蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出三唑类药物的药代动力学T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.20泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度1.Conteetal,AntimicrobAgentsChemother2008;53(2):703-7072.Crandonetal.AntimicrobAgentsChemother2009;53:5102-5107泊沙康唑1伏立康唑2血浆2.08µg/ml2.2µg/ml肺泡细胞87.7µg/ml14.4µg/ml•泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。1泊沙康唑:400mg(bid)15剂超过8天2伏立康唑:第一天IV6mg/kgbid负荷剂量;第二天4mg/kgbid;第三天单剂4mg/kg21参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受食物影响90%50-75%95%蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出三唑类药物的药代动力学T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.22棘白菌素PKPD特点卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净蛋白结合率(%)97﹥9999.8是否CYP3A底物否否CYP3A底物，属于弱抑制剂，不是主要的代谢途径代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄*尿41%粪34%尿1%粪≈30%尿+粪82.5%(其中粪71%）达稳态水平时间给予负荷剂量的第一天给予负荷剂量的第一天(两次日剂量后)4to5天Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄Pharmacology2006;78:161–17723不同剂量下卡泊芬净平均谷浓度ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739–74524肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整---中重度肾功能损害的患者，三唑类静脉给药受限AmB及其脂质衍生物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净肝功能不全慎用慎用肝硬化患者半衰期延长，应调整剂量轻中度肝硬化患者，负荷剂量不变维持剂量减半*中度肝功能不全时，负荷剂量不变,维持剂量减半*肾功能不全重度肾功能不全患者应用最小量：0.02mg/kg。累积剂量4g可引起肾功能不可逆的损害。肌酐清除率50ml/min，剂量减半*肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药*肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给药无需调整剂量氟康唑中国说明书美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑美国说明书25Outline作用机制药物敏感性PKPD安全性指南回顾26抗真菌药物的常见不良反应MayoClinProc.2011;86(8):805-817肝脏肾脏中枢神经系统视觉皮肤胃肠道心脏输液相关反应骨髓抑制27抗真菌药物安全性的荟萃分析WangJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2010;54:2409-19一项系统回顾/荟萃分析39RCTs，8745名患者评估抗真菌药物耐受性和肝脏毒性28研究结果：由于不良反应终止治疗的比例WangJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2010;54:2409-190%5%10%15%20%25%多烯类伊曲康唑氟康唑伏立康唑阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净13.4%18.8%2.2%9.5%8.4%3.8%3.6%唑类棘白菌素类29研究结果：由于肝酶升高而终止治疗比例WangJLetal.Antimicrob